Jutras-Carignan, Antoine
(2026).
« Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'activité du facteur de transcription SREBP1c par l'oléate » Mémoire.
Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biologie.
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Résumé
L’accumulation excessive et délétère de lipides dans le foie, appelée stéatose hépatique, constitue la principale complication métabolique observée chez les patients obèses. Le facteur de transcription SREBP1 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1) joue un rôle central dans l’homéostasie hépatique des lipides, en particulier son isoforme SREBP1c, qui régule la lipogenèse de novo (LDN), un processus fortement impliqué dans le développement de la stéatose hépatique. Des résultats antérieurs issus de notre laboratoire ont montré qu’une diminution intracellulaire de l’oléate entraîne une réduction marquée de la LDN. Cet effet pourrait être médié par une modification post-traductionnelle de SREBP1c via son acylation par l’oléate ou l’un de ses métabolites. L’acylation, une liaison covalente entre un acide gras et une protéine, est connue pour moduler l’hydrophobicité, la localisation subcellulaire, la stabilité et les interactions des protéines. Afin de caractériser ce phénomène, nous avons utilisé une technique de décalage de masse, dans laquelle le groupement acyle est remplacée par une étiquette de 5 kDa, permettant la détection par Western blot. Grâce à cette approche, nous avons démontré que la protéine SREBP1c mature présente dans le foie de souris existe sous trois états distincts d’acylation : non acylée, monoacylée et diacylée. Fait notable, les formes acylées de SREBP1c étaient plus abondantes chez les souris nourries avec une diète obésogène riche en oléate, comparativement aux souris ayant reçu une diète faible en graisses. Une analyse bioinformatique a permis d’identifier une cystéine spécifique sur SREBP1c comme un site potentiel d’acylation. Nous avons généré une mutation ciblée sur ce résidu, ce qui a empêché le clivage protéolytique de SREBP1c, bloqué sa maturation, réduit sa translocation nucléaire, et significativement diminué son activité transcriptionnelle dans des cellules d’hépatocarcinome. Par ailleurs, une modélisation structurelle par AlphaFold2 a prédit une interaction stable entre SREBP1c et l’enzyme ZDHHC5, une acyltransférase de la famille ZDHHC. Cette prédiction a été confirmée fonctionnellement : l’inhibition de ZDHHC5 par ARNsi a entraîné une réduction marquée de l’activité transcriptionnelle de SREBP1c, sans effet observé lors de l’inhibition de ZDHHC17. Ces résultats suggèrent que l’acylation de SREBP1c par l’oléate (ou ses dérivés) joue un rôle essentiel dans sa maturation et sa fonction transcriptionnelle, et qu’elle est médiée en partie par la ZDHHC5. La mise en lumière de ce nouveau mécanisme régulateur constitue une avancée importante dans la compréhension du métabolisme lipidique hépatique. Elle ouvre la voie à de nouvelles stratégies nutritionnelles ou thérapeutiques ciblées pour prévenir et traiter la stéatose hépatique.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : SREBP1c, ZDHHC5, acylation, oléate, lipogenèse de novo, stéatose hépatique, métabolisme
| Type: |
Mémoire accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Mounier, Catherine |
| Mots-clés ou Sujets: |
Facteurs de transcription SREBP / Acylation / Acyltransférases / Oléates / Métabolisme des lipides / Stéatose hépatique |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
16 avr. 2026 13:43 |
| Dernière modification: |
16 avr. 2026 13:43 |
| Adresse URL : |
https://archipel.uqam.ca/secure/id/eprint/19936 |
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