Hraoui, Georges (2025). « La thermo-dépendance de la production de dérivés réactifs de l'oxygène et leur rôle dans l'induction d'une résistance à la chaleur Nrf2-dépendante » Thèse. Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
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Résumé
L’hyperthermie est un traitement anticancer généralement administré en tant qu’adjuvant à la chimiothérapie/radiothérapie. Il sensibilise les tumeurs solides à ces traitements et a pour objectif d’induire la mort cellulaire dans la tumeur. Cependant, si le traitement d’hyperthermie n’est pas administré à des intervalles de temps assez espacées, la tumeur peut développer une résistance qui réduit l’efficacité de la chaleur. Cette résistance à la chaleur semble impliquer le régulateur antioxydant maître Nrf2, ainsi qu’un signal activateur transmit par le stress oxydatif. Cependant, les explications mécanistiques de l’établissement de la résistance restent encore à élucider. Dans un modèle cellulaire de cancer, nous avons réussi à induire une résistance à la chaleur létale de 42°C en exposant les cellules préalablement à un choc thermique léger de 40°C pendant 3h. Le premier chapitre de cette thèse a exploré le stress oxydatif produit par ce choc léger de 40°C. Nous avons démontré que les espèces réactives de l’oxygène (ERO) produites à 40°C proviennent de manière significative, mais non exclusivement, de la mitochondrie ainsi que de la protéine membranaire NAPDH oxidase (NOX). De plus, nous avons démontré que le stress de 40°C augmente les niveaux de Nrf2. En retour, Nrf2 semble réguler le niveau cellulaire et mitochondrial d’ERO, car sa dimunition ou sa surexpression engendrent respectivement plus et moins d’ERO. Finalement, nos résultats démontrent que certaines protéines de défense critiques, telles que Nrf1, DJ-1, et PGAM5, requièrent une double activation par les ERO mitochondriaux et Nrf2 lors d’un choc léger, et que cette double activation pourrait contribuer à la résistance subséquente à 42°C. Dans le deuxième chapitre de cette thèse, nous avons comparé des cellules exposées à 42°C avec les cellules préalablement exposées à 40°C pendant 3h dans l’optique de comprendre la mécanistique derrière la résistance acquise. Nous avons directement corrélé le niveau de Nrf2 avec l’efficacité de la thermotolérance. De plus, nous avons démontré que les ERO d’origine mitochondriale sont essentiels à l’induction de cette thermotolérance, car leur inhibition avant l’exposition à 40°C dissipe complètement l’effet protecteur du pré-traitement de 40°C. L’inhibition de ces ERO réduit aussi le niveau de Nrf2. De plus, plusieurs protéines de défense, comme ATF5, DJ-1, et PGAM5, semblent être dépendantes du niveau cellulaire d’ERO pour être activées. L’identification de sources d’ERO essentielles à l’induction de la thermotolérance Nrf2-dépendante pourrait mener à des nouvelles cibles thérapeutiques pour contrer l’acquisition tumorale d’une résistance aux traitements d’hyperthermie. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Nrf2, choc thermique, stress oxydatif, mitochondrie, thermotolérance
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
|---|---|
| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Averill, Diana Alison |
| Mots-clés ou Sujets: | Facteur de transcription Nrf2 / Stress thermique / Stress oxydatif / Espèces réactives de l'oxygène / Mitochondries / Thermotolérance / Cancer / Traitement par hyperthermie |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 20 janv. 2026 10:55 |
| Dernière modification: | 06 mars 2026 11:40 |
| Adresse URL : | https://archipel.uqam.ca/secure/id/eprint/19525 |
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