Étude du rôle de la protéine L-isoaspartyl méthyltransférase lors de la cytotoxicité oxydative causée par la dopamine chez les cellules SH-SY5Y

Ouazia, Dahmane (2015). « Étude du rôle de la protéine L-isoaspartyl méthyltransférase lors de la cytotoxicité oxydative causée par la dopamine chez les cellules SH-SY5Y » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.

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Résumé

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive de neurones dopaminergiques et par l'agrégation de protéines intracellulaires. Une détérioration du stockage de la dopamine serait l'événement initiateur de ce trouble neurologique. La protéine L-isoaspartyl-méthyltransférase (PIMT) représente l'un des rares systèmes de réparation des protéines endommagées. Elle répare les protéines portant des résidus L-isoaspartyles en favorisant leur retour à des résidus aspartyles. L'expression de la PIMT diminue avec l'âge. Son expression est également inhibée au niveau des cortex frontaux provenant de rats traités à la méthamphétamine, un inhibiteur du stockage vésiculaire de la dopamine. La surexpression de la PIMT est associée à une durée de vie plus longue et à une protection contre la mort cellulaire induite par un stress oxydatif. Le premier objectif de cette étude fut de caractériser la diminution d'expression de la PIMT lors du stress oxydatif induit par la dopamine chez les cellules de neuroblastome SH-SY5Y. Le traitement à la dopamine a permis d'inhiber l'expression de la PIMT au niveau du gène et au niveau de la protéine. L'analyse du promoteur du gène de la PIMT (PCMT1) a permis de démontrer sa sensibilité aux dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) et plus particulièrement aux radicaux hydroxyles. Ceci a permis également d'identifier une région résistante à l'action de la dopamine. La mort cellulaire et l'inhibition de l'expression de la PIMT, toutes deux induites par la dopamine, dépendent de la production des ROS qu'elle génère. La PIMT paraît donc comme une cible réprimée lors de la cytotoxicité oxydative associée à la dopamine cytosolique. Le deuxième objectif de cette étude est de démontrer le caractère antiapoptotique de la PIMT lors de la mort cellulaire liée à la dopamine. La surexpression de la forme sauvage de la PIMT mais pas sa forme mutante inactive a permis d'inhiber le processus apoptotique initié par la dopamine. Cette surexpression a aussi inhibé la voie intrinsèque de l'apoptose qui semble impliquée dans ce processus apoptotique. La surexpression de la PIMT a aussi permis de complétement inhiber la production de ROS liée à la dopamine cytosolique. Ainsi, la PIMT possède une propriété anti-apoptotique via son activité catalytique qui permet de protéger contre la mort cellulaire. L'importance de cette étude réside dans la découverte que l'inhibition de l'expression de la PIMT dans un modèle cellulaire de mort neuronale fait partie d'une séquence d'événements liés au processus apoptotique. Ainsi, la PIMT possède une activité qui permet de bloquer ce processus en permettant à la cellule de neutraliser le stress oxydatif généré par une détérioration des mécanismes de séquestration de la dopamine. Donc, la PIMT constituerait une cible thérapeutique dont l'activation permettrait de ralentir le processus neurodégénératif associé à la maladie de Parkinson et de maintenir des niveaux de dopamine qui atténueraient les troubles moteurs qui y sont associés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : PIMT, PCMT1, dopamine, maladie de Parkinson, apoptose.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Desrosiers, Richard
Mots-clés ou Sujets: Protéine-L-isoaspartate(D-aspartate) O-méthyltransférase / Maladie de Parkinson / Stress oxydatif / Dopamine / Apoptose
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 08 mars 2016 13:56
Dernière modification: 08 mars 2016 13:56
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/7846

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