Sgarioto, Nicolas
(2014).
« Rôle de l'autophagie et la mitophagie dans l'optimisation des fonctions mitochondriales dans le muscle dystrophique » Mémoire.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en kinanthropologie.
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Résumé
Au cours de ces dernières années, le laboratoire du Dr Burelle s'est intéressé au rôle des dysfonctions mitochondriales dans la pathogenèse de la DMD [1-4]. Les déficits énergétiques mitochondriaux observés dans le modèle murin de la DMD (souris mdx) [5-7], les taux élevés de stress oxydatif [8, 9] et les perturbations de l'homéostasie calcique [10-13] ont permis de déterminer l'importance des dysfonctions mitochondriales dans cette pathologie mais également de mettre en valeur l'intérêt des interventions thérapeutiques visant à optimiser les fonctions mitochondriales. Par ailleurs, il est de plus en plus reconnu que l'équilibre entre la dégradation et la biogenèse des mitochondries est un aspect à prendre en considération dans l'étude de la fonctionnalité de ces organelles. L'autophagie est un mécanisme cellulaire majeur dans le processus d'élimination des protéines endommagées et des organelles dysfonctionnelles telles que les mitochondries. Or des études récentes montrent que l'autophagie est insuffisante dans le muscle dystrophique [3, 14, 15] et que la stimulation de ce processus permet une amélioration des fonctions mitochondriales et du phénotype musculaire en général. Le processus de dégradation spécifique des mitochondries, la mitophagie [16], et son rôle dans le muscle strié squelettique sont quant à eux encore peu décrits. Dans le cadre de ce mémoire de maîtrise, nous avons donc réalisé un croisement génétique de la souris dystrophique mdx avec deux modèles murins dans lesquels le processus autophagique est perturbé. Le premier modèle présente une inactivation partielle de l'expression du gène codant pour la protéine NAF1 (Nutriment deprivation autophagy factor-1), une protéine agissant comme un répresseur endogène de la macro-autophagie capable de dégrader des mitochondries ainsi que plusieurs constituants cellulaires. L'objectif de ce croisement est donc d'accroître l'autophagie dans le muscle dystrophique afin d'examiner l'impact sur le phénotype mitochondrial. Le second modèle présente quant à lui une inactivation totale de l'expression du gène Park2 codant pour la protéine PARKIN, une E3 ubiquitine ligase récemment impliquée dans la mitophagie. L'objectif de ce croisement est donc d'examiner plus spécifiquement le rôle d'une inhibition de la mitophagie sur le phénotype et mitochondrial.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : DMD, Muscle, Autophagie, Mitophagie, Park2, Naf-1.
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