Roy, Marie-Ève (2025). « Mécanismes moléculaires du mimétisme vasculogénique : implications dans la régénération tissulaire et dans la vascularisation tumorale cérébrale » Thèse. Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
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Résumé
Le glioblastome (GBM) est le type de tumeur cérébral primaire le plus agressif et le plus létale chez l’adulte. Malgré les traitements combinés incluant la chirurgie, la radiothérapie ainsi que la chimiothérapie, le pronostic demeure très sombre, avec une survie médiane de moins de 15 mois. Cette résistance thérapeutique est en partie attribuable à la capacité du GBM à maintenir son approvisionnement en oxygène et en nutriments via des mécanismes de néovascularisation complexes. Parmi ceux-ci, le mimétisme vasculogénique (VM) représente un processus par lequel des cellules tumorales agressives forment des structures de types capillaires indépendamment des cellules endothéliales. Ce phénomène est associé à une plasticité tumorale accrue, à l’hypoxie, à la chimiorésistance et un pronostique clinique défavorable. Les mécanismes moléculaires sous-jacents au VM demeurent encore peu documentés, bien que plusieurs voies de signalisation émergent comme étant centrales à ce processus. Le premier axe étudié dans ce travail porte sur les cellules souches mésenchymateuses humaines (MSC), connues pour leur rôle en médecine régénérative. Lorsque ces cellules sont cultivées sur une matrice extracellulaire, les MSC arrivent à adopter un phénotype de type capillaire, mimant le VM in vitro. Des analyses transcriptomiques et protéiques ont permis d’identifier la voie Src/JAK/STAT3 comme étant largement impliquée dans cette transition. L’inhibition pharmacologique ou génique de cette voie permet l’inhibition de la formation de structures capillaires, la diminution de la migration cellulaire et la suppression de marqueurs de l’inflammation et de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), suggérant que STAT3 agit comme un acteur essentiel dans le VM. Parallèlement, la voie de signalisation Hippo, bien connue pour sa régulation de la croissance cellulaire et son implication dans la progression tumorale, a également pu être identifiée comme clé dans le VM. Cette étude a démontré que les effecteurs transcriptionnels YAP1 et TEAD1 étaient surexprimés dans les tissus de GBM et que leurs cibles en aval, CYR61 et CTGF étaient induits lors du processus de formation de structures in vitro. L’utilisation d’inhibiteurs synthétiques de l’interaction YAP-TEAD, le composé LM98, permet de réduire la formation de VM et la migration cellulaire. De plus, la répression génique des facteurs transcriptionnels FOXC2 et SNAI1 ont permis d’entrainer la réduction de l’expression génique de CYR61 et CTGF ainsi que de la formation de structures capillaires lors du VM, proposant que la transcription nucléaire YAP/TEAD contrôlerait partiellement la formation du VM. Une étude complémentaire nous a permis d’évaluer l’impact de trois différents inhibiteurs pharmacologiques de TEAD (GNE7883, VT107 et IAG933) sur des lignées cellulaires de GBM. Ces composés ont été efficaces pour réduire la migration cellulaire ainsi que la formation de VM via l’inhibition de la translocation nucléaire de YAP1. L’inhibition de cette protéine, tout comme sa répression génique a permis la diminution de l’expression de CYR61 et CTGF, confirmant le rôle du complexe YAP/TEAD comme un régulateur majeur du VM dans le GBM.Enfin, le dernier axe de cette thèse a permis de documenter l’interaction entre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la sortiline (SORT1), une protéine de tri cellulaire. EGFR est connu pour être fréquemment amplifié et surexprimé dans le GBM. Cette surexpression contribue à la survie cellulaire et à l’invasion. Cette étude a permis de révéler que SORT1 régule l’internalisation et la localisation nucléaire d’EGFR. La répression de SORT1 via inhibiteur pharmacologique (AF38469) ou siARN diminue la migration cellulaire, la formation de VM ainsi que l’expression nucléaire d’EGFR. La perte de SORT1 est associée à une chimiorésistance réduite. L’ensemble de ces données révèle l’existence d’un complexe EGFR/SORT1 agissant comme un effecteur dans la régulation du VM, positionnant cette interaction comme une cible thérapeutique potentielle dans le GBM. Ces trois axes d’étude mettent en lumière un lien complexe entre le trafic intracellulaire des récepteurs, la régulation transcriptionnelle et la signalisation inflammatoire dans la formation et régulation du VM. Cette étude offre une vision multidimensionnelle du VM et ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant tout particulièrement la plasticité cellulaire et la chimiorésistance. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glioblastome, Mimétisme vasculogénique, Chimiorésistance, YAP/TEAD, SORT1, EGFR, JAK/STAT
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
|---|---|
| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Annabi, Borhane |
| Mots-clés ou Sujets: | Glioblastome / Mimétisme vasculogénique / Chimiorésistance / Cellules souches mésenchymateuses / Voies de signalisation cellulaire |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 20 janv. 2026 09:51 |
| Dernière modification: | 20 janv. 2026 09:51 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/19519 |
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