Guo, Zhiqiang
(2025).
« Characterization of the molecular mechanisms underlying the impact of oleate on cell migration » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.
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Résumé
Le cancer du sein représente la forme de cancer la plus répandue et la deuxième cause de mortalité liée au cancer chez les femmes dans le monde. Le cancer du sein triple-négatif (TNBC), sous-type particulièrement agressif, se caractérise par des options thérapeutiques ciblées limitées et une forte propension aux métastases. Des données émergentes associent la stéaroyl-CoA désaturase 1 (SCD1) et son produit métabolique, l'oléate (OA), à la progression tumorale. Toutefois, les mécanismes moléculaires par lesquels l'OA influence la migration des cellules de TNBC demeurent incomplètement élucidés. Une récente étude de notre laboratoire a démontré que l'inhibition de l'activité de la SCD1, ainsi qu'un traitement par l'OA – mimant une suractivité de la SCD1 – altèrent les propriétés migratoires des cellules MDA-MB-231 dérivées de TNBC, modulant leur vitesse, leur directionnalité et leur morphologie. Ces modifications sont médiées par une voie de signalisation intracellulaire spécifique impliquant la phospholipase D (PLD) et la voie mTOR, soulignant le potentiel thérapeutique de cibler le métabolisme SCD1-OA dans le TNBC. Afin d'élucider les mécanismes moléculaires sous-tendant la migration et l'invasion induites par l'OA, nous avons examiné l'impact de l'OA sur la migration des cellules de TNBC, en nous focalisant sur le remodelage membranaire. En utilisant des lignées cellulaires de TNBC et des outils bioinformatiques, nous avons observé que la stimulation par l'OA induit rapidement la formation de plissements membranaires (ruffles) et accroît l'émergence de filopodes. Le traitement à l'OA favorise la translocation subcellulaire de Cdc42 et du complexe Arp2/3, avec un rôle central de Cdc42 dans la formation des filopodes et la migration cellulaire. L'inhibition pharmacologique de Cdc42 – mais non du complexe Arp2/3 – abolit la formation de filopodes et la migration induites par l'OA. Par ailleurs, nos résultats impliquent PLD2 dans la formation des filopodes dépendante de Cdc42, soulignant son rôle dans la motilité cellulaire induite par l'OA. Une surexpression de Cdc42 dans les tissus et lignées cellulaires de TNBC est corrélée à un faible taux de survie des patientes, confirmant sa pertinence dans la progression tumorale. Sur le plan moléculaire, nous avons identifié un nouveau mécanisme par lequel l'OA active PLD2 via une S-acylation. Par microscopie confocale, isolement membranaire et tests d'acylation, nous démontrons que l'OA favorise la S-acylation de PLD2 aux résidus Cys223 et Cys224, entraînant sa dissociation des radeaux lipidiques et sa translocation vers des microdomaines enrichis en phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP₂). Cette relocalisation accroît l'activité GEF (guanine nucleotide exchange factor) de PLD2 envers Cdc42, facilitant le remodelage du cytosquelette d'actine et la formation de protrusions de type filopodes. La mutation des sites d'acylation de PLD2 ou la perturbation des radeaux lipidiques abolissent sa capacité à activer Cdc42 et à promouvoir les protrusions cellulaires. Cette étude apporte un éclairage novateur sur la manière dont les modifications lipidiques induites par l'OA influencent la signalisation membranaire et la dynamique du cytosquelette, favorisant in fine la migration et la dissémination métastatique. En caractérisant les mécanismes moléculaires régissant l'activation de PLD2 par l'OA, nous contribuons à une meilleure compréhension des voies oncogéniques pilotées par les lipides. Par ailleurs, en évaluant le potentiel thérapeutique du ciblage conjoint de SCD1 et PLD2, nos travaux ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur le métabolisme lipidique dans le TNBC. Compte tenu du pronostic défavorable associé au TNBC et des options thérapeutiques limitées, l'identification de vulnérabilités métaboliques des cellules cancéreuses offre une approche prometteuse pour le développement de thérapies ciblées.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Acide oléique ; cancer du sein triple négatif ; migration cellulaire ; filopodes ; Cdc42 ; phospholipase D2 ; S-acylation ; radeaux lipidiques ; facteur d'échange de nucléotides guanyliques
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Mounier, Catherine |
| Mots-clés ou Sujets: |
Cancer du sein triple-négatif / Migration cellulaire / Acide oléique / Phospholipase D2 / Stearoyl-CoA Desaturase / Métabolisme des lipides |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
22 sept. 2025 10:29 |
| Dernière modification: |
22 sept. 2025 10:29 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/19112 |
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