Ravaut, Gaetan
(2024).
« Impact de la diète cétogène face à la maladie de Krabbe et sur le métabolisme » Thèse.
Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.
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Résumé
La maladie de Krabbe (MK), aussi appelée leucodystrophie à cellules globoïdes (GLD), est une maladie autosomale récessive et orpheline appartenant à la famille des lipidoses. Cette maladie est caractérisée par un désordre de stockage lysosomal et affecte principalement les enfants. Cette maladie neurodégénérative est causée par des mutations dans le gène codant pour la galactosylcéramidase/galactosylcérébrosidase (GALC) conduisant, pour plus de 85% des cas, à une perte de fonction de l’enzyme, impliquée dans le recyclage et la maintenance de la myéline. Cela entraine une accumulation toxique de psychosine induisant une démyélinisation et une neurodégénérescence. De nos jours, il existe plusieurs stratégies de traitement, néanmoins les enfants doivent être diagnostiqués avant l’apparition des symptômes et ces traitements restent inefficaces malgré les soulagements apportés aux enfants. De manière intéressante, des essais empiriques réalisés par des parents d’enfants atteints par la MK ont démontré que l’utilisation de la diète cétogène a permis d’augmenter l’espérance de vie des enfants Krabbe et a permis aussi de retrouver certaines fonctions physiologiques perdues lors de l’avancée des symptômes. Depuis l’Antiquité, la création d’un état de cétose physiologique, notamment grâce à la diète cétogène, est utilisée pour soigner les crises d’épilepsie, aussi observées dans les symptômes de la MK. Les effets bénéfiques de la diète cétogène sont particulièrement attribués à l’élévation plasmatique du corps cétonique majeur, le b-hydroxybutyrate. Dans le but de mettre au point un traitement curatif, le monde de la recherche a recours à des modèles animaux de la MK. Parmi ces modèles, la souris twitcher (Twi) représente un modèle très utilisé. En effet, les signes cliniques et les modifications cellulaires sont proches de ceux retrouvés chez l’humain. La progression de la maladie est très rapide et récapitule l’ensemble des aspects neurologiques, incluant la démyélinisation, la dysfonction axonale et la neurodégénérescence du système nerveux central et périphérique. La diète cétogène est composée essentiellement de lipides et est limitée en glucides. Un apport excessif non contrôlé pourrait être responsable du développement d’un syndrome métabolique. Parmi les facteurs de risques du syndrome métabolique, l’accumulation ectopique de gras dans le foie participe grandement au développement d’une stéatose hépatique qui est fortement corrélée avec une inflammation chronique ainsi qu’une intolérance au glucose et à une insulinorésistance. Les travaux de cette thèse ont permis de mettre en évidence les effets neuroprotecteurs de la diète cétogène face à la MK. Les souris Twi nourries avec cette diète ont augmenté leur espérance de vie moyenne d’environ 5 jours, et ce, grâce à l’induction de l’expression de gènes impliqués dans la survie neuronale et l’activation des cellules de Schwann réparatrices au sein du nerf sciatique. Par ailleurs, la diète cétogène a permis aux souris Twi de retrouver l’expression du facteur de transcription SOX10, cependant, des injections de GDNF, en plus de la diète cétogène, permettent de restaurer la capacité myélinisante des cellules de Schwann. En revanche, la grande proportion de gras saturés présents dans cette diète engendre une accumulation dans les tissus adipeux sous-cutané et viscéral ainsi que dans le tissu hépatique. Cette accumulation est associée à une intolérance au glucose et à l’instauration d’une inflammation au niveau du foie de souris sauvage après 12 semaines de diète. Fort heureusement, l’absence de carbohydrates permet de limiter le développement d’un syndrome métabolique et le retour à une diète standard permet de retrouver une santé métabolique après seulement 4 semaines. Ces travaux soulignent l’importance d’optimiser la diète cétogène dans le but d’augmenter l’effet neuroprotecteur face à la MK tout en diminuant les effets néfastes observés sur la santé métabolique globale.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : diète cétogène, maladie de Krabbe, cellules de Schwann, stéatose hépatique, inflammation
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Mounier, Catherine |
| Mots-clés ou Sujets: |
Régimes cétogènes / Maladie de Krabbe / Diétothérapie / Cellules de Schwann / Stéatose hépatique / Inflammation (Pathologie) |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
13 déc. 2024 08:54 |
| Dernière modification: |
13 déc. 2024 08:54 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/18348 |
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