Gonzalez Suarez, Narjara (2023). « Impact of Epigallocatechin-3-gallate on the paracrine regulation and preadipocytes stem cells mechanisms of differentiation and oncogenic transformation » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
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Résumé
L’émergence et le développement du cancer est un phénomène multifactoriel. Des données récemment recueillies ont mis en évidence le rôle pro-tumoral de l’obésité en entretenant un état d’inflammation chronique de bas grade. Dans ce contexte, le sécrétome du tissu adipeux pourrait donc jouer un rôle régulateur paracrine crucial dans la promotion et la progression du cancer du sein. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués demeurent peu documentés. D’autre part, des études épidémiologiques suggèrent que la consommation d’aliments riches en polyphénols réduit l’incidence de certains cancers liés à l’obésité. L’épigallocatéchine-3-gallate (EGCG) est le composé principal du thé vert et, dans un modèle murin, il a été démontré qu’il réduit l’expression des marqueurs adipocytaires, leur prolifération et l’accumulation de lipides. Il reste à déterminer si les polyphénols dérivés de l’alimentation peuvent modifier le profil du sécrétome des adipocytes. Compte tenu de ces faits, ce project doctoral visait à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation paracrine adipocytaire du phénotype invasif des cellules cancéreuses du sein et l’efficacité d’une intervention dérivée de l’alimentation pouvant modifier ce phénomène. Pour modéliser l’interaction entre le tissu adipeux et les cellules cancéreuses du sein, nous avons utilisé des cellules souches mésenchymateuses dérivées d’adipocytes humains (h-ADMSC), qui peuvent se différencier en adipocytes matures et soutenir l’expansion du tissu adipeux. Quant à la lignée cellulaire tumorale, nous avons utilisé les cellules MDA-MB-231, un modèle de cancer du sein triple négatif, un sous-type très agressif. Premièrement, nous avons constaté que le sécrétome des adipocytes matures augmentait la capacité de migration des cellules MDA-MB- 231 ainsi que leur potentiel à former de nouveaux vaisseaux sanguins (mimétisme vasculogénique). Fait intéressant, cet effet est en corrélation avec l’induction de la voie de signalisation STAT3, et l’EGCG l’a effectivement réduit. De plus, le polyphénol a inhibé la différenciation des h-ADMSC en adipocytes en réduisant l’expression de biomarqueurs adipogéniques clés. Deuxièmement, nous avons démontré que le sécrétome du TNBC pouvait attirer les h-ADMSC vers le microenvironnement tumoral et remodeler les pré-adipocytes pour acquérir un phénotype de type adipocyte associé au cancer (CAA), via la régulation positive de l’expression de cytokines telles que CCL2, CCL5, IL-1B et IL-6 et des immunomodulateurs COX2, HIF-1, VEGF et PDL1. Nous avons également découvert que l’EGCG inhibait l’induction de ces gènes et la réponse chimiotactique induite. Enfin, nous nous sommes concentrés sur les vésicules extracellulaires (VE) au sein du sécrétome du TNBC et leur capacité à induire un phénotype pro-inflammatoire dans les h-ADMSC. Les VE ont induit l’expression des marqueurs CAA au sein du h-ADMSC. En revanche, les VE obtenus à partir de MDA-MB-231 traitées à l’EGCG (EGCG-EV) ont réduit l’expression de CCL2, CCL20 et IL-1Btout en augmentant les niveaux de CXCL8 et IL-6. De plus, les EGCGEV ont spécifiquement réduit l’activation des voies de signalisation AKT et GSK-3β dans h-ADMSC, les sauvant de la sénescence induite par la déprivation de sérum. Dans l’ensemble, nous avons démontré que l’EGCG prévient l’apparition d’un environnement obésogène qui favorise le développement de TNBC, en réduisant la modulation pro-inflammatoire du profil des sécrétomes des adipocytes et des cellules tumorales et en modulant le profil tumoral en contenu génétique des VE. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : adipogenèse, adipocytes associés au cancer, obésité, épigallocatéchine-3-gallate, cellules cancéreuses du sein triple négatif, vésicules extracellulaires, inflammation
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
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| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Annabi, Borhane |
| Mots-clés ou Sujets: | Adipogenèse / Adipocytes / Cellules cancéreuses / Gallate d'épigallocatéchine / Régulation paracrine / Vésicules extracellulaires / Cancer du sein / Obésité / Inflammation |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 06 déc. 2023 10:58 |
| Dernière modification: | 06 déc. 2023 10:58 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/17210 |
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