Mélin, Léa
(2021).
« Développement d'inhibiteurs de TEAD, PB1 et BPTF, trois régulateurs de l'expression génique » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.
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Résumé
Une expression génique spécifique permet à chaque cellule de se différencier et de participer au phénotype sain ou malade de tout individu. Le contrôle de l’expression de nombreux gènes s’effectuant lors de l’initiation de la transcription de l’ADN (acide désoxyribonucléique), les facteurs de transcription, les modificateurs épigénétiques ainsi que les remodeleurs de chromatine se retrouvent en première ligne de cette machinerie complexe. En raison de leur rôle primordial, des mutations au niveau de ces protéines sont fréquemment associées à diverses maladies, notamment le cancer. Ces liens de plus en plus nombreux mettent en évidence l’importance de développer des sondes chimiques puissantes et sélectives afin d’aider à comprendre la fonction exacte de chacun de ces points de contrôle et, potentiellement, d’aboutir au développement de nouvelles thérapies contre le cancer. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse de doctorat ont principalement porté sur la conception et la synthèse d’inhibiteurs de trois régulateurs de l’expression génique. Tout d’abord, des inhibiteurs du facteur de transcription TEAD (transcriptional enhancer factor with TEA/ATTS domain). Dans le cadre de son interaction avec son co-facteur YAP (yes-associated protein), ce complexe est responsable de l’expression de gènes contribuant principalement à la croissance cellulaire et à la prolifération. Les travaux menés ont conduit sur de nouveaux dérivés de l’acide flufénamique comme LM98 se liant de façon réversible dans la poche palmitique de TEAD, permettant ainsi une inhibition de l’auto-palmitoylation de TEAD et une réduction de l’activité transcriptionnelle associée à YAP-TEAD. Différentes modélisations moléculaires et des criblages virtuels à haut débit ont également été réalisés afin de faciliter les efforts de conception. Par la suite, des inhibiteurs sélectifs des domaines bromés de PB1 (polybromo-1 protein) ont été développés. PB1 est une protéine unique contenant six domaines bromés qui agit comme lecteur épigénétique pour le compte du remodeleur de chromatine PBAF (polybromo-associated BAF). Les travaux réalisés ont permis l’obtention de LM146, une sonde chimique puissante présentant une sélectivité accrue contre les autres domaines bromés existants, y compris SMARCA2. Pour finir, des études sur BPTF (bromodomain and PHD-finger containing transcription factor), une protéine multidomaines servant de sous-unité principale pour le remodeleur de chromatine NURF (nucleosome-remodeling factor), ont été entreprises. Cette thèse de doctorat aura ainsi permis de rapporter pour la première fois la synthèse de NVS-BPTF-1, un inhibiteur sélectif du domaine bromé de BPTF.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : chimie médicinale, sonde chimique, inhibiteur, TEAD, YAP-TEAD, facteur de transcription, modélisation moléculaire, criblage virtuel à haut débit, PB1, domaine bromé, lecteur épigénétique, PBAF, remodeleur de chromatine, BPTF, NURF, NVS-BPTF-1.
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF / A. |
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Directeur de thèse: |
Gagnon, Alexandre |
| Mots-clés ou Sujets: |
Facteurs de transcription / Inhibiteurs / Régulation génétique / Sondes chimiques / TEAD / PB1 / PBAF / Cancer -- Traitement |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département de chimie |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
21 janv. 2022 11:14 |
| Dernière modification: |
21 janv. 2022 11:14 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/15018 |
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