Design of high affinity C-linked mannopyranosides against uropathogenic E.coli infections

Mousavifar, Seyedehleila (2019). « Design of high affinity C-linked mannopyranosides against uropathogenic E.coli infections » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.

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Résumé

Les antagonistes de l'adhésine fimbriae de type 1 de Escherichia coli uropathogène (FimH) sont reconnus comme des solutions de rechange attrayantes aux antibiothérapies et stratégies prophylactiques contre les infections bactériennes aiguës et récurrentes. Compte tenu de la présence de lectines humaines endogènes, également capables de se lier aux ligands mannopyranosides, cet objectif devient particulièrement difficile à atteindre tout en évitant les effets secondaires potentiels dans la conception de ces antagonistes ainsi qu'à la sélectivité de la cible. Les cellules humaines possèdent plusieurs lectines de types C capables de se fixer aux résidus exposant des mannoses présents sur une vaste gamme de systèmes cellulaires, incluant les systèmes immunitaires innés et acquis. Afin d'approfondir notre compréhension de la complexité de ces récepteurs mannosidiques, le Chapitre 1 décrit plusieurs familles de protéines pouvant se lier aux mannoses qui, paradoxalement, apparaissent autant sur les systèmes humains que pathogéniques et présentent une vue d'ensemble succincte des stratégies alternatives permettant de combattre les infections bactériennes en général. Le Chapitre 2 se consacre sur nos propres efforts visant à décoder le détail des relations structure-activité dans le domaine des infections uropathogéniques à E. coli (UPECs ). À cet effet, la synthèse de dérivés mannosidiques a été le sujet d'activités nombreuses depuis les dernières décennies. Parmi celles-ci, la conception de dérivés C-mannopyranosyles, agissant comme inhibiteurs de l'adhésion bactérienne, a particulièrement attiré l'intérêt. Cependant, il existe de nombreuses informations contradictoires concernant la conformation précise de cette famille d'analogues. Cette section contient une étude détaillée du C-allyle a-D-mannopyranoside en phase gazeuse, par simulation de la dynamique moléculaire, par cristallographie à l'état solide, et enfin par des techniques de RMN en solution. Toutes ces méthodes ont confirmé de façon non ambiguë que la conformation chaise nécessaire 4C1 était sans contredit la plus stable. Puisque nous avons choisi ce dérivé C-allyle a-D-mannopyranoside comme précurseur clé pour la synthèse de nos familles de glycomimétiques, le Chapitre 3 décrit plusieurs accès améliorés et stéréosélectifs de cet intermédiaire. Avec l'aide de la réaction de Heck catalysée au palladium, un analogue biphényle ortho-substitué a éte synthétisé de manière efficace ayant démontré une affinité accrue dans le bas nM ainsi que des traces de produits secondaires permettant d'obtenir de l'information structurale additionnelle sur leur façon de se lier au site actif de la lectine FimH. Le Chapitre 4 présente une évaluation comparative de dérivés 0-, C-, et S-biphényle mannosides afin de mieux décrypter leurs structures, leurs paramètres pharmacocinétiques ainsi que leurs affinités relatives au FimH. Le Chapitre 5 illustre une méthode de thioéthérification radicalaire conduisant à une nouvelle entrée pour ce type d'analogues. Le Chapitre 6 s'étend à la synthèse de dérivés Cglycosidiques possédant des aglycones hétéroaromatiques vers une conception rationnelle d'antagonistes du FimH se liant mieux au site actif hydrophobique de la soi-disante barrière Tyrosine (Tyr-gate) tout en essayant d'améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Fimbriae de type 1, l'adhésion d' E. Coli, inhibiteur de FimH, C-mannoside

Type: Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée tel que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Roy, René
Mots-clés ou Sujets: Infections bactériennes / Fimbriae / Inhibiteurs / Adhésion bactérienne / Escherichia coli / Mannose
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 07 oct. 2020 11:16
Dernière modification: 07 oct. 2020 11:16
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/13577

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