Études synthétiques de la (-)-kopsine via un réarrangement d'Ireland-Claisen et une cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire

Zaghdane, Helmi (2008). « Études synthétiques de la (-)-kopsine via un réarrangement d'Ireland-Claisen et une cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en chimie.

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Résumé

La (-)-kopsine appartient à la famille des alcaloïdes aspidofractinine. Isolée pour la première fois en 1890 par l'équipe du professeur Ber à partir de plantes du genre Kopsia (Apocynaceae), qu'on retrouve abondamment dans le sud-est de l'Asie et qui sont connues dans la pharmacopée traditionnelle. En Chine, la Kopsia Officinalis est utilisée contre les douleurs rhumatismales tandis qu'en Malaisie, des plantes comme la Kopsia profunda, la Kopsia larutensis et la Kopsia teoi ont été utilisées comme antihypertenseurs, activité confirmée en laboratoire sur des rats normotendus. La synthèse de la kopsine et d'analogues s'avère donc intéressante au point de vue pharmacologique. Mais c'est au point de vue de la chimie que les défis sont à relever: la kopsine est une molécule complexe, qui comporte 7 cycles et 6 centres chiraux, dont 4 tétrasubstitués. La première synthèse énantiosélective de la (-)-kopsine qui vient d'être amorcée comporte une trentaine d'étapes. La première étape clé consiste en un réarrangement [3,3] d'Ireland-Claisen qui va permettre la formation du premier centre quaternaire de la molécule avec un transfert contrôlé de la chiralité en position 3 d'un dérivé oxindole. La deuxième étape clé consiste en une condensation d'iminiums en cascade, qui doit mener à la fomation de 2 cycles en une étape. Une troisième étape clé consiste en une réaction de cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire qui devra permettre de former les 2 derniers cycles de la (-)kopsine. Jusqu'à présent, deux volets de la synthèse ont été explorés. Dans un premier volet, l'iodooxindole a été couplé à un aldéhyde chiral dérivé de l'acide lactique par une condensation aldolique. La fonction alcool a été acylée avec différents chlorures d'acides et plusieurs conditions de réaction ont été essayées pour déclencher la première étape clé de la synthèse, soit le réarrangement [3,3]. Par ailleurs, l'application des conditions acides de Johnson a mis au jour une nouvelle réaction de cyclopropanation hautement stéréosélective. Dans un autre volet, la synthèse d'un substrat modèle a été amorcée pour éventuellement étudier la réaction de Diels-Alder et ainsi anticiper d'éventuels problèmes reliés à cette étape clé. La synthèse du composé modèle a débuté avec l'oxindole, qui a été allylé en position 3 puis alkylé avec le bromoacétate de méthyle. L'ester a été réduit, l'alcool obtenu a été protégé, le bromure d'allylmagnésium a été additionné sur le carbonyle du lactame et le diène résultant a été impliqué dans une réaction de cyclisation par métathèse d'alcène. Il reste quelques étapes à franchir, tel le couplage avec la contrepartie diénophile, pour que le composé tricyclique obtenu mène au substrat modèle de la cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : (-)-kopsine, Condensation aldolique, Cycloaddition de Diels-Alder Intramoléculaire, Réarrangement d'Ireland-Claisen, Oxindole, Condensation d'iminiums en cascade, Réaction de cyclopropanation.

Type:	Mémoire accepté
Informations complémentaires:	Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur.
Directeur de thèse:	Chapdelaine, Daniel
Mots-clés ou Sujets:	Alcaloïde, Cycloaddition, Kopsine, Synthèse chimique
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par:	RB Service des bibliothèques
Date de dépôt:	19 nov. 2008
Dernière modification:	01 nov. 2014 02:07
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/1322

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