La stéaroyl-CoA désaturase1 (SCD1) une cible thérapeutique potentielle pour la stéatose hépatique

Lounis, Mohamed Amine (2016). « La stéaroyl-CoA désaturase1 (SCD1) une cible thérapeutique potentielle pour la stéatose hépatique » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.

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Résumé

L'accumulation d'acides gras dans le foie est appelée stéatose hépatique. Les deux principales formes sont la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatose hépatique alcoolique (AFLD). Ces deux formes induisent des dommages au niveau des cellules hépatiques menant à une progression de la maladie et à des pathologies plus agressives et chroniques telles que la stéatohépatite, l'insuffisance hépatique, mais aussi la cirrhose irréversible et le carcinome hépatocellulaire (HCC). La NAFLD ainsi que l'AFLD sont réversibles à des stades précoces. Cependant, aucun traitement n'existe pour les formes plus agressives. La stéaroyl-CoA désaturase1 (SCD1), est une enzyme clé dans la lipogenèse de novo. Elle joue un rôle central dans la biosynthèse des acides gras mono-insaturés à partir des acides gras saturés, en catalysant la désaturation en position ∆9. Ces acides gras insaturés sont les acides gras principalement utilisés pour la formation des triglycérides (TG). Des études précédentes ont montré que les souris SCD1 déficientes (SCD1 KO) sont résistantes à l'obésité et à l'installation d'une stéatose hépatique associée suggérant un rôle clé de SCD1 dans le stockage des lipides au niveau du foie. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de caractériser les mécanismes moléculaires impliquant SCD1 dans le stockage hépatique des lipides et corolairement de montrer que la déficience hépatique en SCD1 induit une résistance à l'installation de la stéatose hépatique. Dans la première étude, nous avons montré que l'inhibition de l'express ion et de l'activité de SCD1 induit une diminution de l'expression et surtout de la maturation du facteur de transcription Sterol Response Element Binding Protein-1 (SREBP-1). L'ajout d'acide oléique (OA), l'un des principaux produits de SCD1, restaure cette maturation. De plus, nous avons montré que l'OA serait essentiel pour la translocation de SREBP-1 dans le noyau de la cellule et donc pour l'activation transcriptionnelle des gènes lipogéniques. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé le rôle hépatique de la Seipine, une protéine dont l'absence induit l'installation de la lipodystrophie congénitale de Berardinelli Seip (BSCL2) et une stéatose hépatique majeure associée à une forte activation de SCD1. Nos résultats montrent que la Seipine jouerait un rôle important dans la stabilisation et la formation des gouttelettes lipidiques (GL) dans le foie. Aussi, nous avons montré que l'inhibition de l'expression de SCD1 dans des hépatocytes déficientes en Seipine réverse le phénotype observé chez les malades BSCL2 menant à une diminution du nombres de GL et une restauration de l'homéostasie hépatique du métabolisme des lipides. Dans la troisième étude, nous avons étudié l'effet de l'inhibition de l'expression de SCD1 sur la progression et le développement de la stéatose hépatique alcoolique. Nous avons montré que des souris SCD1 déficientes sont résistantes à l'installation d'une stéatose hépatique alcoolique contrairement aux souris sauvages. Suite à une consommation d'éthanol (EtOH), les souris SCD1 déficientes présentaient une accumulation de gras hépatique pratiquement inexistante caractérisée par une lipogenèse de novo normale et une β-oxydation élevée contrairement à ce qui est observé chez les souris sauvages. De plus, les souris SCD1 déficientes ayant consommé de l'EtOH ne présentaient pas d'inflammation hépatique caractéristique de la stéatose alcoolique. Enfin, nous avons montré que l'utilisation en culture cellulaire d'un inhibiteur de SCD1 donne des résultats similaires à ceux obtenus chez les souris SCD1 déficientes suggérant que SCD1 pourrait être une cible pour le traitement de l'AFLD. En conclusion, nos travaux montrent pour la première fois que la modulation de la lipogenèse serait dépendante du contenu hépatique en OA et que la modulation de l'expression de SCD1 constituerait une voie thérapeutique très prometteuse pour les personnes atteintes de formes variées de stéatose hépatique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Foie, Stéatose hépatique, NAFLD, AFLD, Acide oléique, SREB P-1, Lipodystrophie, Seipine, Cible thérapeutique.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Mounier, Catherine
Mots-clés ou Sujets: Stéatose hépatique -- Traitement / Stéaroyl-CoA désaturase 1 / Lipides -- Synthèse / Foie / Acide oléique / Lipodystrophie
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 26 oct. 2016 19:00
Dernière modification: 26 oct. 2016 19:00
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/8964

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