Rôle du récepteur scavenger de classe B, type I (SR-BI) dans la régulation du métabolisme osseux

Martineau, Corine (2014). « Rôle du récepteur scavenger de classe B, type I (SR-BI) dans la régulation du métabolisme osseux » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.

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Résumé

Le récepteur scavenger de classe B, type I (SR-BI) est un récepteur de lipoprotéines de haute densité (HDL) participant au transport inverse du cholestérol (RCT), un processus l'éliminant par captation sélective à partir des HDL dans le foie. Vu ce rôle, l'ablation du gène du SR-BI (Scarb1) réduit les niveaux de RCT et prédispose certains modèles murins à l'athérosclérose. Des études associent l'incidence de cette pathologie à celle de l'ostéoporose, soit un plus haut risque de fractures dû à une faible masse osseuse. Notre équipe a récemment démontré l'expression du SR-BI dans les ostéoblastes (OB), les cellules responsables de la formation osseuse. Ainsi, cette thèse explore l'impact du SR-BI sur la physiologie osseuse. Le remodelage osseux inclut la formation effectuée par les OB, d'origine mésenchymale, et la résorption faite par les ostéoclastes (OC) d'origine hématopoïétique. Un déséquilibre entre formation et résorption cause des désordres tels que l'ostéoporose. Afin de définir le rôle du SR-BI dans l'os, nous avons étudié l'impact de son absence sur le métabolisme osseux chez la souris. Le premier volet de cette thèse explore le phénotype osseux de souris déficientes pour Scarb1; celles-ci présentent une masse et une formation osseuses accrues dans la portion trabéculaire des fémurs. Le potentiel prolifératif et ostéogénique des cellules stromales mésenchymales (MSC) mutantes est rehaussé, un phénotype associé à la sous-expression de cavéoline-1 (Cav1) et la surexpression d'ostérix (Sp7). Les niveaux d'hormone adrénocorticotropique (ACTH) circulante sont constitutivement élevés chez les souris mutantes, dû à l'absence d'induction de sécrétion des glucocorticoïdes (GC) en situation de stress. La déficience pour Scarb1 augmente donc la masse osseuse potentiellement selon deux mécanismes : par des voies systémiques associées à des taux élevés d'ACTH, et par des altérations des fonctions ostéoblastiques des MSC. Étant donné les différences phénotypiques osseuses entre mâles et femelles, une exploration de l'impact de la déficience pour Scarb1 sur le dimorphisme sexuel squelettique constitue le second volet de cette étude. Seules les femelles déficientes pour Scarb1 affichent une masse vertébrale osseuse augmentée; des analyses plasmatiques révèlent des anomalies de l'axe GC/ACTH similaires à celles des mâles. Par ailleurs, aucune différence n'est mesurée quant aux niveaux plasmatiques d'estradiol (E2) entre les souris mutantes et de type sauvage, excluant ces deux axes hormonaux comme principales causes des altérations des vertèbres particulières aux femelles déficientes pour Scarb1. Cependant, des niveaux plasmatiques de leptine constitutivement élevés chez les femelles mutantes, accompagnés d'une expression accrue de leptine par les adipocytes, expliquent potentiellement les différences liées au genre. Les MSC issues de souris femelles déficientes pour Scarb1 présentent une altération de l'expression de marqueurs ostéogéniques, tout comme les cellules des mâles. Ces MSC répondent à la leptine et à l'ACTH de façon comparable aux MSC contrôles en termes d'induction génique du Col1a1. Toutefois, l'expression accrue de Sp7 et diminuée de la sclérostine (Sost) dans les MSC mutantes ne semble plus soumise à la régulation par l'ACTH et la leptine telle qu'observée dans les MSC contrôles. Quoique les altérations cellulaires soient similaires entre les MSC issues de mâles ou de femelles, l'absence du SR-BI génère des différences systémiques spécifiques au genre au niveau de la leptinémie. Le troisième volet explore les altérations cellulaires des MSC déficientes pour Scarb1 et l'effet des HDL3, un ligand sélectif pour le SR-BI. Bien qu'il soit reconnu comme un récepteur de HDL, les niveaux d'association/ liaison des HDL3 et la cytotoxicité induite par les lipoprotéines de faible densité (LDL) oxydées (OxLDL) sont comparables entre les MSC mutantes et de type sauvage, suggérant des redondances fonctionnelles par d'autres récepteurs. L'expression de Scarb1 dans les MSC diminue suite à un traitement ostéogénique. Quoique la déficience pour Scarb1 engendre une surexpression basale des cyclines, en accord avec un potentiel prolifératif accru, les HDL3 ne stimulent pas la prolifération des MSC contrôles ni mutantes, et répriment l'expression des marqueurs ostéogéniques. Bien que les MSC mutantes présentent un potentiel accru de différenciation et de minéralisation in vitro, l'expression des marqueurs ostéocytaires est diminuée chez ces cellules, ce qui est corroboré par une réduction de la densité des ostéocytes (OS) dans les vertèbres de souris mutantes in vivo. Nous avons aussi démontré une surexpression génique de divers intermédiaires des voies Wnt canonique et non-canonique chez les MSC mutantes, suggérant une perturbation de cette signalisation. La perte d'expression du Scarb1 semble influencer la prolifération et la différenciation des OB en modifiant la signalisation Wnt. En conclusion, le SR-BI agit sur le métabolisme osseux en régulant divers facteurs systémiques dont certains de manière spécifique au genre, ainsi qu'en modulant l'expression de gènes-clefs dans la prolifération et la différenciation ostéogénique des MSC. Les altérations cellulaires causées par la déficience pour Scarb1 suggèrent une communication croisée entre le SR-BI et les voies Wnt. Cet aperçu de l'influence du SR-BI sur les axes endocriniens et la signalisation cellulaire régulant la physiologie osseuse ouvre la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : SR-BI/Scarb1, métabolisme osseux, ostéoblaste, ostéocyte, cavéoline-1, ACTH, glucocorticoïdes, leptine, HDL, prolifération, différenciation ostéogénique, signalisation Wnt.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Moreau, Robert
Mots-clés ou Sujets: Os. Métabolisme. Régulation, Os. Physiologie, Cellules osseuses, Récepteurs éboueurs, SR-BI
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 22 sept. 2015 17:51
Dernière modification: 22 sept. 2015 17:51
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/7185

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