Complexes du cuivre avec applications biomédicales : synthèse, caractérisation et inclusion dans des films biocompatibles

Esmaeili, Ladan (2019). « Complexes du cuivre avec applications biomédicales : synthèse, caractérisation et inclusion dans des films biocompatibles » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.

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Résumé

Les complexes d'acides aminés avec du cuivre synthétisés il y a plusieurs décennies, également connus sous le nom de « combinaisons internes » ont suscité une attention croissante au cours des dernières années, en particulier pour leur potentielles applications biomédicales, l'un des plus importants agents chélateurs du cuivre est l'acide aminé L-histidine (His). Le cuivre (II) lié à His représente un pool échangeable de cuivre(II) avec l'albumine dans le sang. La dérégulation du métabolisme du cuivre entraîne diverses maladies. Les propriétés de transport du complexe histidine cuivre(II) ont abouti à son application dans le traitement de la maladie de Menkes, considérée comme mortelle au cours de la première décennie de vie de l'enfant. Cependant, l'administration quotidienne injectable de ce complexe en complique l'utilisation et d'autres voies d'administration sont souhaitables. Par conséquent, l'isolation de l'histidine de cuivre(II) à l'état solide peut être utile pour une meilleure formulation orale et pour l'administration transdermique dans diverses maladies liées au cuivre. Le présent projet de doctorat propose d'ouvrir de nouvelles fenêtres sur l'utilisation des complexes de cuivre dans les applications biomédicales et pharmaceutiques, en mettant l'accent sur la préparation d'un nouveau composite avec de l'alcool polyvinylique et du chitosane, avec différents agents de réticulation en tant que film pour une potentielle administration contrôlée du complexe. Le cuivre coordiné avec les ligands d'acides aminés est essentiel au fonctionnement de nombreuses protéines. De plus, le cuivre complexé avec des acides aminés pour libérer le cuivre, sous le nom de [Cu(His)2], est utilisé dans le traitement de la maladie neurodégénérative de Menkes et de la cardioencéphalomyopathie. Ce projet de thèse visait à coordiner le cuivre(II) avec quatre petits ligands (L-Sérine, L-Histidine, Urée et Biuret) et à évaluer la stabilité, l'activité antioxydante et la compatibilité neuronale des complexes résultants. Les complexes ont été synthétisés avec du CuCl2 et cristallisés par précipitation dans l'alcool. Leurs caractéristiques structurelles ont été evaluées par analyse élémentaire, diffraction des rayons X (DRX) et spectroscopie infrarouge (FTIR). Leur stabilité a été évaluée par des profils d'absorbance UV-Vis dans l'eau, des solutions salines physiologiques, gastriques et intestinales, et par voltamétrie cyclique. La capacité antioxydante a été mesurée à l'aide de méthodes DPPH (1,1-diphényl-2,2-picrylhydrazyle) et DPD (N,N-diéthyl-p-phénylènediamine), et la compatibilité neuronale a été évaluée par des mesures de viabilité cellulaire à l'aide de cultures de neurones dérivés de cellules souches de souris P19. Les complexes étaient sous la forme de [Cu(ligand)2] et présentaient une coordination tridentée (L-Histidine), bidentée (L-Sérine et Biuret) ou monodentée (Urée) avec le cuivre. Tous les complexes et leurs ligands avaient une capacité antioxydante, le complexe [Cu(His)2Cl2] étant le plus puissant. Contrairement à [Cu(urée)2Cl2] et [Cu(Biuret)2Cl2], les complexes [Cu(Ser)2] et [Cu(His)2Cl2] étaient stables dans différents milieux, notamment l'eau, le sérum physiologique simulé et des solutions analogues à celles de l'intestin. Bien que seul [Cu(His)2Cl2] ait présenté une bonne neurocompatibilité (environ 90 % à des concentrations allant jusqu'à 200 μM), la cytotoxicité des autres complexes de cuivre était inférieure à celle obtenue avec des concentrations équivalentes de CuCl2. Ces observations, ouvrent de nouvelles perspectives pour l'utilisation de ces complexes de cuivre en tant qu'antioxydants et éventuellement en tant qu'agents thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives. En outre, l'étude de ces complexes pourrait aider à améliorer le traitement des maladies induites par le débalancement de la concentration de cuivre. De nouveaux films réticulés à base d'alcool polyvinylique (PVA) et de chitosane (Ch) ont été préparés en utilisant la technique de coulée en solution (de l'anglais : polymer solution casting). Le film composite (PVA-Ch) a été réticulé chimiquement par du trimétaphosphate de sodium (STMP) et de la génipine (Gp). Le réticulant génipine, un composé d'origine naturelle, a été choisi en raison de sa toxicité inférieure à celle de nombreux autres réactifs de réticulation synthétiques couramment utilisés. Les films composites (PVA-Ch) ont été préparés selon trois approches différentes. Pour la première méthode (M1), le PVA a été réticulé séparément avec du STMP et mélangé avec du chitosane (Ch) non réticulé. Dans la méthode en deux étapes (M2), le PVA (réticulé par STMP) a été mélangé au chitosane (réticulé séparément avec la Gp). Dans la troisième méthode (M3), le PVA réticulé avec STMP et le chitosane (Ch) non réticulé ont été mélangés pour obtenir un agent homogène, puis la Gp a été ajoutée lentement. La stabilisation structurelle et chimique des films composites a été caractérisée par microscopie électronique à balayage (MEB), FTIR, analyse thermogravimétrique (TGA), calorimétrie à balayage différentiel (DSC) et DRX. Les propriétés mécaniques ont été testées (cassure, élongation) et la capacité d'absorption des fluides a été évaluée dans différents milieux. Les résultats obtenus par MEB et par TGA ont montré que crystallinité du PVA-Ch diminuait après traitement avec des agents de réticulation. Les résultats de gonflement ont indiqué que les composites présentaient une sensibilité au pH dans des environnements acides. Avec l'augmentation de la teneur en chitosane dans le mélange, un gonflement croissant a été observé. Le composite a également montré une diminution de la vitesse de gonflement du composite avec la réticulation et avec l'augmentation de la teneur en génipine en tant que double agent de réticulation dans le composite PVA-Ch. De plus, les évaluations de cytotoxicité et de viabilité cellulaire ont été effectués par des essais MTT avec des cellules P19 après 48 h. Les résultats de cytotoxicité des films ont clairement présenté une viabilité cellulaire adéquate. De plus, des études de libération de médicament à partir des films ont été effectuées en faisant varier le pH. Le complexe [Cu(His)2Cl2] a été incorporé en tant que médicament dans les films composites. Le relargage de médicament des films s'est révélé être affecté également par le procédé de réticulation et par le pH du milieu de diffusion. Les résultats préliminaires suggèrent que ces nouveaux polymères réticulés à base de PVA-Ch ont un grand potentiel pour des médicaments à libération contrôlée et prolongée pour une administration ciblée. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Histidine, Sérine, Acides Aminés, Complexes de cuivre, Antioxydants, Stress Oxydatif, Cellules Neuronales Dérivées de P19, Alcool Polyvinylique, Chitosane, Film Composite, Agents de réticulation, Génipine, Trimétaphosphate de sodium (STMP), Livraison Transdermique

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée tel que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Mateescu, Mircea A.
Mots-clés ou Sujets: Composés de cuivre / Histidine / Sérine / Urée / Biuret / Biomatériaux / Antioxydants / Médicaments transdermiques
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 19 nov. 2020 16:48
Dernière modification: 19 nov. 2020 16:48
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/13676

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