Synthèse d'inhibiteurs de méthyltransférases de l'ADN

Leroy, Maxime (2018). « Synthèse d'inhibiteurs de méthyltransférases de l'ADN » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.

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Résumé

L'épigénétique est l'étude des modifications de la structure de la chromatine et de l'expression des gènes, indépendamment de la séquence ADN. Ces modifications, dites modifications épigénétiques, sont régulées par différentes enzymes, elles aussi qualifiées d'épigénétiques. Parmi ces modifications, on retrouve la méthylation de l'ADN. L'ajout d'un groupement méthyle en position C-5 des cytosines de l'ADN est catalysée par les méthyltransférases de l'ADN (DNA Methyltransferases : DNMTs). Le bon fonctionnement, mais aussi la dérégulation de ce mécanisme ont été associés à de nombreuses maladies (maladies de Parkinson, d'Alzheimer, maladies neurodégénératives, obésité et cancers, entre autres). Actuellement, deux inhibiteurs des DNMTs sont approuvés par la Food and Drug Administration pour le traitement du syndrome myélodysplasique : le Vidaza et le Dacogen. Ces deux molécules sont de type nucléosides et possèdent alors différents désavantages pharmacocinétiques tels que leur haute clairance, leur faible biodisponibilité, en plus de leur non-sélectivité vis-à-vis des DNMTs. Il a donc été mis en avant que la découverte d'inhibiteurs non-nucléosidiques était importante. Au début de ce doctorat, un faible nombre de ce type d'inhibiteurs des DNMTs avait été rapporté. Nous nous sommes alors intéressés à la synthèse de petites molécules non-nucléosidiques au pouvoir inhibiteur des DNMTs. Pour ce faire, deux approches ont été employées. La première a été de faire une étude de la littérature menant à la resynthèse et l'évaluation biologique d'analogues de molécules citées dans la littérature (NSC 319745, NSC 106084 et NSC 14778). Ces composés ont été rapportés en 2010 comme étant de faibles/modérés inhibiteurs des DNMT1 ou DNMT3B. Des travaux préliminaires au sein du groupe du Professeur Gagnon ont mené, à partir du NSC 319745, à la découverte du AK-I-85. Les premiers travaux rapportés dans ce doctorat ont été sur l'optimisation de cette petite molécule. Mes travaux ont mené à la conclusion que cette série chimique n'était pas optimisable. Par la suite, nous nous sommes intéressés au NSC 106084, rapporté comme faible inhibiteur de la DNMT1 avec un IC50 de 212 µM. L'évaluation biologique du composé resynthétisé nous a permis de conclure quant à l'inactivité de celui-ci face à la DNMT1. Finalement, la dernière série chimique étudiée provenant de la publication de 2010 a été le NSC 14778. La resynthèse ainsi que la synthèse de dérivés du NSC 14778 ont été effectuées et nous ont mené à l'étude du composé commercial démontrant alors que l'activité rapportée dans la littérature était due à des impuretés présentes dans cet échantillon. Par la suite, nous avons opté pour un criblage par RMN du proton de fragments de molécules contre la DNMT3A. Nous avons alors identifié le SS-6015 comme étant un faible inhibiteur de la DNMT3A. Des analogues ont ensuite été développés et étudiés par modélisation informatique. L'évaluation biologique de ces analogues synthétisés ainsi que d'analogues structurels a permis l'identification du PS-3114. La synthèse d'analogues de cette nouvelle série chimique a alors été effectuée et a permis de conclure quant au potentiel optimisable de celle-ci via la découverte d'analogues équipotents.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Gagnon, Alexandre
Mots-clés ou Sujets: ADN méthyltransférases / Inhibiteurs / Synthèse
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 08 avr. 2019 08:23
Dernière modification: 08 avr. 2019 08:23
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/12400

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