Molécules naturelles ciblant les intégrines et sphingosine-1-phosphate : de nouveaux régulateurs de l'angiogenèse cérébrale et du développement tumoral

Pilorget, Anthony (2006). « Molécules naturelles ciblant les intégrines et sphingosine-1-phosphate : de nouveaux régulateurs de l'angiogenèse cérébrale et du développement tumoral » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.

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Résumé

Au Canada, 10 000 nouveaux cas de tumeurs cérébrales sont diagnostiqués chaque année. Ces tumeurs représentent la seconde cause de décès dûs au cancer chez les enfants de moins de 15 ans. Par conséquent, la découverte de nouvelles armes thérapeutiques contre ces tumeurs est plus que jamais indispensable afin de combattre plus efficacement ce type de cancer. La recherche présentée dans cette thèse s'articule autour de deux axes de recherche principaux. Le premier concerne la caractérisation des propriétés antitumorales et antiangiogéniques de deux molécules d'origine naturelle, l'(-)épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), un polyphénol extrait du thé vert et la lébectine, une lectine de type C, isolée du venin de la vipère Macrovipera lebetina. Nous avons volontairement restreint nos travaux à l'étude des effets de ces deux molécules sur l'expression et la fonction des intégrines, protéines d'adhérence cellulaire jouant un rôle majeur dans le développement des tumeurs. Le deuxième axe de recherche de cette thèse s'est focalisé sur l'étude des effets de la sphingosine-1-phosphate (S1P) au niveau de l'endothélium vasculaire cérébral. Nous avons étudié l'impact de la S1P sur le potentiel angiogénique des cellules endothéliales cérébrales et nous avons mis en évidence le rôle de la S1P dans la régulation de la fonction de transport de la P-gp au niveau de l'endothélium cérébral. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet de l'EGCG sur les propriétés d'adhérence et de migration des cellules DAOY de médulloblastome. Dans cette étude, nous avons démontré que l'EGCG augmente fortement l'adhérence des cellules DAOY sur le collagène de type 1, tout en réduisant le potentiel migratoire de ces cellules sur cette même matrice. Nous avons aussi démontré que l'EGCG stimule spécifiquement l'expression génique et protéique de l'intégrine β1 dans les cellules DAOY. Ces résultats prouvent que les intégrines représentent une cible moléculaire de l'EGCG. De plus, cette étude permet de penser que l'EGCG pourrait être efficace dans le traitement des médulloblastomes. Notre seconde étude a permis de caractériser les propriétés antiangiogéniques de la lébectine au niveau des cellules endothéliales cérébrales humaines HBMEC. Nos résultats démontrent que la lébectine inhibe très efficacement l'adhérence et la migration des cellules HBMEC sur la fibronectine et la vitronectine. La lébectine bloque aussi la tubulogenèse des cellules HBMEC sur Matrigel™, et ce, à des concentrations de l'ordre du nanomolaire. Du point de vue moléculaire, nous avons montré que la lébectine interagit spécifiquement avec les intégrines αV et α5β1 à la surface des cellules HBMEC. Cette interaction bloque les fonctions d'adhérence de ces intégrines, ce qui explique les effets antiangiogéniques de la lébectine. Enfin, en utilisant les tests d'angiogenèse in vivo sur membrane chorioallantoidienne de poulet et en implant sous-cutané de Matrigel™ chez la souris, nous avons montré que la lébectine inhibe fortement l'angiogenèse in vivo. Ces résultats suggèrent que la lébectine pourrait être utilisée très efficacement dans les thérapies antiangiogéniques ciblant les tumeurs cérébrales. Dans les conditions physiologiques, l'endothélium vasculaire cérébral est au contact de nombreux facteurs de croissance présents dans le sang ou le cerveau. Lors des phénomènes d'hémostase, la concentration plasmatique de sphingosine-1-phosphate (S1P) augmente fortement. Par conséquent, nous nous sommes intéressés aux effets de la S1P sur l'endothélium cérébral. En utilisant les cellules endothéliales cérébrales de rat RBE4, nous avons démontré que la S1P, bien qu'étant un facteur proangiogénique caractérisé, inhibe spécifiquement les propriétés angiogéniques des cellules endothéliales cérébrales. Du point de vue moléculaire, nous avons démontré que l'effet antiangiogénique de la S1P au niveau des cellules RBE4 est relié à l'absence de MT1-MMP, une métalloprotéase de matrice de type membranaire. Cette étude suggère donc que la S1P participe à la protection du cerveau via la stabilisation de l'endothélium cérébral. Les cellules endothéliales cérébrales participent à la mise en place de la barrière hématoencéphalique (BHE). Celle-ci permet de filtrer efficacement les molécules qui passent du sang vers le cerveau. La BHE joue ainsi un rôle crucial dans la protection du système nerveux central. Afin d'expulser les xénobiotiques hors du cerveau, les cellules endothéliales cérébrales expriment des transporteurs spécifiques, tels que la glycoprotéine P ou P-gp. Dans notre dernière étude, nous avons démontré que la sphingosine kinase, l'enzyme qui permet la synthèse de S1P, régule l'expression et la fonction de transport de la P-gp. De plus, nous avons démontré que la S1P elle-même module l'activité de transport de la P-gp. Ces résultats renforcent l'hypothèse selon laquelle la S1P participe à la protection du cerveau. L'ensemble de nos résultats a permis d'identifier l'endothélium cérébral comme un tissu cible majeur pour les thérapies antitumorales. De plus, nous avons identifié les intégrines, la sphingosine kinase et la S1P comme des cibles moléculaires importantes pour les traitements antitumoraux et antiangiogéniques. Nos travaux ouvrent donc de nouvelles perspectives pour le développement de nouveaux traitements contre les tumeurs cérébrales. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Angiogenèse tumorale, tumeurs cérébrales, médulloblastomes, intégrines, sphingosine-1-phosphate.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Béliveau, Richard
Mots-clés ou Sujets: Intégrine / Polyphénol / Lectine / Anticancéreux / Métabolite / Tumeur du cerveau / Sphingosine / Régulateur / Angiogénèse tumorale
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 14 janv. 2019 14:33
Dernière modification: 14 janv. 2019 14:33
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/12069

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