Impact des anthocyanidines sur le phénotype invasif des glioblastomes induit par le TGF-β

Ouanouki, Amira (2018). « Impact des anthocyanidines sur le phénotype invasif des glioblastomes induit par le TGF-β » Thèse. Montéral (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.

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Résumé

Le glioblastome (GBM) est la tumeur la plus commune et agressive des tumeurs primaires du cerveau. Les cellules cérébrales cancéreuses ont la capacité de migrer et d'envahir les tissus sains adjacents et ce grâce à un processus nommé la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Ce processus, induit par le Transforming Growth Factor beta (TGF-β), permet l'acquisition d'un potentiel métastasant et favorise ainsi l'évolutivité des tumeurs cérébrales. Durant la TEM, les cellules perdent leurs propriétés épithéliales et gagnent des propriétés protéolytiques, migratrices et invasives nécessaires à la formation des métastases. Divers agents thérapeutiques ont été développés afin de contrer ce phénotype invasif dont certains ciblent le TGF-β. Malheureusement, les traitements contre les GBM ne sont pas efficaces et les agents thérapeutiques présentent souvent une toxicité importante lorsqu'ils sont utilisés à long terme. Nous nous sommes donc intéressés à une approche plus préventive en utilisant des molécules naturelles étant donné que le rôle de l'alimentation sur l'activité du TGF-β reste complètement inconnu. Il a été démontré par des études épidémiologiques, qu'une consommation accrue en fruits et légumes semble jouer un rôle clé dans la réduction des cancers. Ces aliments contiennent une quantité importante de composés non nutritifs tels que les polyphénols, qui leur confèrent une forte activité antioxydante, antiproliférative et anti-angiogénique. Dans la présente étude, nous avons démontré que les anthocyanidines, une classe de polyphénols présente dans les petits fruits et certains légumes, sont capables de renverser l'action du TGF-β à induire la TEM dans un modèle de glioblastome humain in vitro. L'action des anthocyanidines cible à la fois la voie de signalisation dépendante des Smad (Smad2) et indépendante des Smad (Erk, Akt et Fak) menant à une inhibition de certains marqueurs mésenchymateux tels que Fibronectine et Snail ainsi que la migration des cellules U-87 MG. De plus, nous avons élucidé le rôle d'une nouvelle protéine clé, la périostine, dans la transduction du signal du TGF-β. En effet, la répression de la périostine par l’ARNi altère l'expression des marqueurs mésenchymateux Fibronectine et Vimentine, et aussi la phosphorylation des voies dépendantes du TGF-β : Srnad2, Akt et Fak. De plus, les anthocyanidines ont été aptes à diminuer l'expression de la périostine. En plus d'être aussi efficaces que le Galunisertib, un agent chimiothérapeutique présentement en phase d'essai clinique II, les anthocyanidines inhibent l'action du TGF-β tant en prévention (ajoutées avant le TGF-β) qu'en traitement (ajoutées après ou en même temps que le TGF-β). Compte tenu de la non-toxicité des anthocyanidines, celles-ci pourraient très bien être combinées aux traitements chimiothérapeutiques afin de minimiser les doses des médicaments utilisés dans les traitements des GBMs et ainsi diminuer les effets secondaires. Nos résultats apportent des informations importantes qui devraient être prises en considération dans le développement de nouvelles stratégies antimétastatiques et préventives des glioblastomes humains. ________________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glioblastomes, Transition épithélio-mésenchymateuse, Anthocyanidines, Chimioprévention, Smad2, ERK, Akt/Fak.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmis par l'auteur.
Directeur de thèse: Annabi, Borhane
Mots-clés ou Sujets: Glioblastome multiforme / Transition épithélio-mésenchymateuse / Anthocyanidines -- Emploi en thérapeutique / Facteurs de croissance transformants bêta / Chimioprévention / Cancer
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 05 juill. 2018 12:44
Dernière modification: 05 juill. 2018 12:44
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/11401

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