Starch derivatives as carriers for bioactive agents

Sakeer, Khaleel (2017). « Starch derivatives as carriers for bioactive agents » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.

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Résumé

L'amidon est considéré comme l'un des polymères les plus intéressants et les plus utilisés dans l'industrie alimentaire, biomédicale et pharmaceutique, en raison de sa biocompatibilité, sa biodégradabilité, sa non-toxicité et ses sources abondantes. Dans la continuité des travaux de notre laboratoire sur l'amidon et ses dérivés, le présent projet se penche sur l'ouverture de nouveaux aspects sur l'utilisation de l'amidon dans des applications biomédicales et pharmaceutiques, en se concentrant sur des dérivés de l'amidon en tant que biomatériaux pour la séparation des cellules macrophages qu'excipient potentiel pour la libération contrôlée des médicaments. L'amidon gélatinisé (G-St), l'acétate d'amidon (Ac-St), le carboxyméthyl amidon (CM-St) et l'aminoéthyl amidon (AE-St) ont été synthétisés et évalués comme supports pour la fixation et le détachement des macrophages (ligne RAW 264.7). Les films obtenus à partir des dérivés d'amidon, présentent une susceptibilité à une hydrolyse douce par l'alpha-amylase (amylolyse), libérant ainsi les macrophages adhérés. Ce nouveau procédé permet une séparation rapide des macrophages par leurs adhésion aux films d'amidon, suivie par leur libération suite à l'hydrolyse du film avec de l'alpha-amylase, avec des rendements excellents et une grande viabilité des cellules récupérées. Meilleurs résultats ont été obtenus avec des cellules macrophages en utilisent des inserts revêtus par G-St et par Ac-St. L'interaction possible entre les macrophages et les films d'amidon a été étudiée par comptage cellulaire, pourcentage de mortalité cellulaire ainsi que par le niveau de facteur de nécrose tumorale (TNF-α). La viabilité des cellules avec la méthode présentée était sensiblement plus élevée en comparaison avec les méthodes actuelles de détachement des cellules : grattage ou vortex. Des nouveaux excipients ont été obtenus à base d'amidon ampholytique : des matériaux présentant des fonctions acides (ex : carboxymethyl [CM]) et basiques (ex : aminoethyl [AE]) greffées sur la macromolécule d'amidon. Les dérivés ampholytiques d'amidon ont été préparés par deux approches différentes. La méthode à une étape (one step [OS]) consiste en l'ajout de deux réactifs (sodium monochloroacétate [SMCA] et le chlorhydrate de chloroéthylamine [CEAHC]) simultanément. Différemment, dans la méthode à deux étapes (two steps [TS]) le carboxyméthyle amidon (CM-St), et l'aminoéthyle amidon (AE-St) ont été préparés séparément dans une première étape, chacun traité avec l'autre agent de fonctionnalisation. Les polymères obtenus ont été caractérisés par infrarouge à transformée de Fourier (IRTF), résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN), microscopie électronique à balayage (SEM), l'analyse thermogravimétrique (ATG), diffraction des rayons X et potentiel Zeta (ζ). Des comprimés monolithiques avec une charge de 60% d'acide acétylsalicylique (ASA) ou de metformine ou de mésalamine ou d'acétaminophène ont été préparés comme traceurs modèles par compression directe de l'agent actif avec les différents dérivés ampholytiques de l'amidon. Les tests de dissolution ont été effectués dans du fluide gastrique simulé (SGF) et dans du fluide intestinal simulé (SIF). Les résultats ont montré que l'ordre d'addition des réactifs peut affecter les propriétés du polymère-excipient. Par exemple, CM-AE-St (OS) peut contrôler la libération de médicaments principalement dans le SIF, alors que l'AE-CM-St (TS) a prolongé la libération des médicaments dans la SGF. D'autre part, le CM-AE-St (TS) donne les meilleurs résultats de libération des médicaments dans le SGF et dans le SIF. Lorsque les tests de dissolution in vitro ont été effectués durant 2h en SGF puis suivis par SIF, tous les dérivés ampholytiques d'amidon ont pu contrôler la libération des médicaments acides, amphotères ou neutres pendant environ 24h. Dans le contexte d'un intérêt croissant pour les dispositifs médicaux à libération contrôlée et pour les comprimés a contenance élevée en agents actifs fortement hydrosolubles, il y a un besoin de nouveaux excipients capables de garder la taille des comprimes suffisamment petite pour permettre d'être avalés facilement et obtenus avec une méthode de production simple. Les dérivés ampholytiques d'amidon synthétisés en deux étapes CM-AE-St (TS) ont été obtenus en différents degrés de substitution en faisant varier le nombre de groupes CM et AE sur la macromolécule d'amidon. La metformine, un agent antidiabétique largement utilisé (système de classification biopharmaceutique : BCS, classe I) a été sélectionnée comme agent actif modèle et des comprimés monolithiques avec des charges 50% et 60% ont été préparés par compression directe de l'agent actif avec diverses CM-AE-St. Les tests de dissolution des agents actifs in vitro ont montré que des degrés de substitution plus élevés avec des groupes CM et AE favorisent la capacité du CM-AE-St ampholytique à contrôler la libération de l'agent actif dans le fluide gastrique simulé et dans le fluide intestinal simulé. Les comprimés basés sur les dérivés ampholytiques CM-AE-St charges avec de la metformine (50% charge) ont été comparés à la forme commerciale Glumetza® (50% de charge). La libération du médicament a été contrôlée pendant 12h présentant un profil de dissolution selon le modèle Higuchi similaire pour les deux formes posologiques. Ces nouveaux dérivés ampholytiques d'amidon offrent, comme excipients, une alternative simple et pratique pour formuler et fabriquer des comprimés contenant des agents bioactifs hautement solubles, en une seule étape de compression directe. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Séparation des macrophages, amidon ampholytique, libération contrôlée, comprimé monolithique, formulation à haute charge.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Mateescu, Mircea Alexandru
Mots-clés ou Sujets: Dérivés d'amidon / Biomatériaux / Macrophages -- Séparation / Excipients / Médicaments -- Libération
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 26 févr. 2018 15:49
Dernière modification: 26 févr. 2018 15:49
Adresse URL : http://archipel.uqam.ca/id/eprint/10968

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