Augusto Jimenez, Yarelys Elena
(2023).
« Développement d'inhibiteurs de la méthyltransférase 3A de l'ADN (DNMT3A) » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.
Fichier(s) associé(s) à ce document :
Résumé
La méthylation de l’ADN est une modification épigénétique stable qui conduit à l’installation d’un groupement méthyle en position C5 de la cytosine. Le processus de méthylation de l’ADN est catalysé par les DNMT1, 3A et 3B. Une dérégulation de ce processus a été observée dans plusieurs types de cancer, entraînant l’inhibition des régions promotrices des gènes suppresseurs de tumeurs. Heureusement, il a été découvert que le niveau de méthylation de l’ADN peut être restauré en inhibant les DNMTs (de l’anglais DNA Methyltransferases). Actuellement, les seuls médicaments approuvés par la FDA capables d’inhiber l’activité enzymatique des DNMTs sont vidaza et dacogen, utilisés pour le traitement du syndrome myélodysplasique. Cependant, l’application clinique de ces médicaments nucléosidiques est limitée en raison de leur faible biodisponibilité, ainsi que de leur nature non sélective et cytotoxique, car ils reposent sur un mécanisme qui implique l’incorporation dans le génome. Pour ces raisons, il existe un besoin urgent en chimie médicinale de développer de nouveaux inhibiteurs de nature non nucléosidique capables d’inhiber les DNMTs avec une toxicité minimale. À ce jour, la grande majorité des inhibiteurs non nucléosidiques rapportés inhibent la DNMT1, laissant un vaste champ ouvert à la découverte et à la synthèse d’inhibiteurs de la DNMT3A et 3B. Notre groupe de recherche s’intéresse à l’inhibition de l’activité enzymatique de la DNMT3A, ce qui constitue l’objectif principal de cette thèse. Dans ce sens, la première partie de ce travail de doctorat est basée sur la synthèse de dérivés du PS-3114, lequel est une petite molécule qui a été récemment identifiée par un criblage de fragments par RMN-1H comme étant capable d’interagir avec le site catalytique de l’enzyme Homo sapiens (hDNMT3Ac) et qui s’est également avérée avoir un IC50 moyen de 78.5 μM sur cette protéine. Dans le chapitre correspondant, la synthèse des dérivés du PS-3114 et l’évaluation de leur puissance par des tests de fluorescence et de radioactivité impliquant le 3H-SAM sont présentées. En outre, le comportement en solution des composés sélectionnés ainsi que la détection de l’interaction avec la hDNMT3Ac sont illustrés. La deuxième série d’inhibiteurs qui est présentée est basée sur trois dérivés de phtalamide rapportés comme étant capables d’inhiber le complexe DNMT3A/DNMT3L. Le comportement en solution de cinq composés et l’interaction possible avec la hDNMT3Ac sont également discutés. Ces analyses sont également réalisées pour les composés RG-108, EGCG, curcumine, NSC14778, NSC319745 et AK-I-85 qui ont été précédemment publiés comme étant des inhibiteurs des DNMTs. Cependant, l’activité biologique des trois premiers sur la DNMT3A n’a pas encore été apportée, tandis que celle des trois derniers semble dépendre fortement de la nature du test d’inhibition enzymatique réalisé. Finalement, les efforts déployés pour parvenir à l’expression et à la purification de la hDNMT3Ac utilisée lors des expériences par RMN-1H de la hDNMT3Ac pour la détection de l’interaction ligand-protéine sont présentés et discutés dans le chapitre correspondant.
_____________________________________________________________________________
MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : chimie médicinale, épigénétique, inhibiteurs non-nucléosidiques, méthylation de l’ADN, DNMTs, DNMT3A, TSG, biochimie, biophysique, effets physico-chimiques, activité enzymatique, amarrage moléculaire.
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
|
| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
|
Directeur de thèse: |
Gagnon, Alexandre |
| Mots-clés ou Sujets: |
ADN méthyltransférases / Inhibiteurs /Synthèse / Épigénétique |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département de chimie |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
|
| Date de dépôt: |
09 juin 2023 13:54 |
| Dernière modification: |
09 juin 2023 13:54 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/16668 |
RECHERCHER
PARCOURIR
LIBRE ACCÈS
