Yero Diaz, Alexis (2022). « Impact of early antiretroviral therapy initiation and immunotherapy interventions on the dynamics of regulatory T cells during SIV-HIV infections » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
Fichier(s) associé(s) à ce document :
|
PDF
Télécharger (9MB) |
|---|
Résumé
Les cellules T régulatrices CD4 et CD8 (Tregs) sont des cellules immunosuppressives exprimant le FoxP3 et qui sont impliquées dans la tolérance immunitaire. Les infections par le VIS/VIH surviennent principalement dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT) et sont associées à une augmentation de la fréquence et la fonction de Tregs, ce qui contribue au dysfonctionnement immunitaire et à la fibrose tissulaire. Une thérapie antirétrovirale (TARV) précoce, juste après l’exposition au virus, est recommandée pour améliorer le nombre de lymphocytes T CD4 et réduire l'inflammation. Cependant, la dynamique des Tregs dans le GALT et l'effet de l'initiation précoce du TARV au cours des infections aiguës par le VIS/VIH sont peu étudiés. Tout d'abord, en utilisant un modèle d'infection de macaques rhésus (MR) par le VIS, dans lequel le TARV a été initié quatre jours après l'infection, nous avons observé que malgré une diminution de l'activation immunitaire, contrairement au compartiment sanguin, le TARV était incapable de réduire les fréquences totales des Tregs CD4 et Tregs CD4 CD39+ dans les ganglions lymphatiques mésentériques (MLN), et il n'affectait pas l'expression des marqueurs de fibrose, TGF-β1 et collagène-I. Les Tregs CD8 CD39+ augmentaient au début de l'infection dans les deux compartiments, et étaient normalisées par l’administration précoce du TARV, tandis que leurs fréquences étaient plus élevées dans les MLN que dans le sang, indiquant une dynamique différentielle des Tregs dans le sang par rapport aux MLN des MR infectés par le VIS après l'initiation précoce du TARV. Nous avons en outre confirmé nos observations dans différentes études de cohortes de personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Le TARV précoce diminuait les fréquences des Tregs totales mais n'était pas capable de normaliser les sous-populations immunosuppressives CD39+ et TGF-β1+, ainsi que leur migration potentielle vers l'intestin, ce qui pourrait contribuer au dysfonctionnement immunitaire et à la fibrose du GALT. L'augmentation des Tregs CD4 TGF-β1+ correspondait à une déméthylation plus élevée de la séquence non codante conservée (CNS) -1 du gène foxp3. Nos résultats soulignent le rôle des Tregs pro-fibrogènes et leur migration dans l'intestin, ce qui explique la fibrose progressive et irréversible du GALT chez les PVVIH malgré le TARV précoce. En dépit du succès du TARV, les PVVIH ont un risque très élevé de développer des comorbidités, telles que des coronaropathies (CAD). Bien que les Tregs CD4 soient bien connus pour leurs fonctions athéroprotectrices, leur augmentation au cours de l'infection par le VIH contraste avec une prévalence plus élevée de CAD chez les PVVIH. Nous avons constaté que, malgré des fréquences de Tregs CD4 plus élevées chez les individus VIH+CAD+, ces cellules étaient moins différenciées et exprimaient moins d’ectonucléotidases athéroprotectrices CD39/CD73. De plus, le CCR4, qui limite le maintien des Tregs CD4, était fortement exprimé dans le groupe VIH+CAD+. Nos résultats suggèrent que chez les personnes VIH+CAD+, les Tregs CD4 pourraient avoir des fonctions athéroprotectrices altérées et une capacité migratoire limitée dans lesvplaques d'athérosclérose, ce qui contribue à la formation et à la progression des plaques d'athérosclérose. Enfin, dans un essai clinique de phase 2 (CTNPT006), nous avons évalué si le ciblage du développement des Tregs par l’immunothérapie et le TARV pouvait bénéficier aux PVVIH non répondeurs immunologiques. L'augmentation du catabolisme du tryptophane en kynurénine via l'indoleamine 2,3-dioxygénase-1 (IDO-1) favorise l'expansion des Tregs pendant l'infection par le VIH. Nous avons ainsi évalué si la niacine pouvait normaliser les Tregs CD4 par rétroaction négative sur IDO-1. Bien que la niacine ait été bien tolérée, elle n'a pas réussi à améliorer l'inflammation systémique et à diminuer les fréquences des Tregs CD4 totales. Ainsi, de futures interventions visant à cibler les Tregs au cours de l'infection par le VIH sont nécessaires en association au TARV. Dans l'ensemble, nous avons démontré que quel que soit le moment de l'initiation du TARV, les sous-populations de Tregs immunosuppressives et leur potentiel de migration vers l’intestin demeuraient élevés, ce qui contribue à la progression de la maladie et aux comorbidités. Nos résultats ont indiqué que les Tregs étaient des cibles potentielles pour les stratégies immunothérapeutiques du VIH combinées au TARV. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cellules T régulatrices (Tregs), FoxP3, thérapie antirétrovirale (TARV), tissu lymphoïde associé à l'intestin (TLAI), CD39, TGF-β1, indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO-1)
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
|---|---|
| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Jenabian, Mohammad-Ali |
| Mots-clés ou Sujets: | Lymphocytes T régulateurs / Infections à VIH / Antirétroviraux / Immunothérapie |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 30 sept. 2022 10:57 |
| Dernière modification: | 30 sept. 2022 10:57 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/15893 |
| Modifier les métadonnées (propriétaire du document) |
Statistiques |
RECHERCHER
PARCOURIR
LIBRE ACCÈS
