Mécanismes adaptatifs cellulaires au sein du microenvironnement tumoral cérébral en réponse aux signaux hypoxiques, inflammatoires et angiogéniques

Vézina, Amélie (2016). « Mécanismes adaptatifs cellulaires au sein du microenvironnement tumoral cérébral en réponse aux signaux hypoxiques, inflammatoires et angiogéniques » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.

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Résumé

Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale adulte la plus agressive et la plus invasive. Son développement est dicté par des événements moléculaires responsables de son phénotype inflammatoire et angiogénique. Le GBM subit des transformations cellulaires au sein de son microenvironnement. Cela comprend la reprogrammation énergétique, l'induction de l'angiogenèse et la mise en place d'un microenvironnement inflammatoire. Le GBM acquiert une importante résistance à la thérapie, en grande partie favorisée par la présence de la barrière hématoencéphalique (BHE). Les interactions moléculaires et cellulaires au cœur de la progression du GBM et de sa capacité de résistance sont de plus en plus étudiées et méritent une attention particulière. Dans le microenvironnement du GBM, nous retrouvons, entre autres, des cellules endothéliales microvasculaires. Elles forment les vaisseaux sanguins et répondent aux signaux angiogéniques induits par les autres cellules du microenvironnement, particulièrement les cellules cancéreuses et les cellules souches mésenchymateuses (MSC). Les MSC contribuent à l'angiogenèse et à l'inflammation associées au cancer en exprimant des biomarqueurs des cellules tumorales cérébrales. Étant donné les différences moléculaires observées à travers ces types cellulaires, il convient de se questionner et comprendre la nature des mécanismes adaptatifs responsables du caractère agressif du GBM. Des stratégies thérapeutiques sont mises au point afin de trouver un traitement efficace au GBM. L'immunothérapie, la thérapie ciblée et la vectorisation des médicaments font partie des méthodes à l'essai. Le peptide dérivé du domaine de Kunitz du peptide aprotinine, nommé Angiopep-2 (An2) représente une innovation dans le transport de médicaments anticancéreux au travers de la BHE. Sachant que l'internalisation de l'An2 n'est médiée qu'à environ 50% par la low density lipoprotein receptor-related protein (LRP1), le premier objectif de cette thèse constitue à identifier les possibles mécanismes compensatoires de son entrée dans les cellules endothéliales et tumorales cérébrales. Il s'agit de situer l'importance d'autres récepteurs présents à la BHE dans le transport de l'An2, mais aussi de comprendre l'effet du microenvironnement hypoxique tumoral sur les systèmes d'endocytose et de transcytose. Nous avons émis l'hypothèse que des comportements différents se produisent au niveau des cellules de la BHE, notamment les cellules microvasculaires endothéliales cérébrales (HBMEC), les HBMEC immortalisées (HBMECi), représentant l'endothélium tumoral, et les cellules de GBM quant à l'internalisation de l'An2 dans un environnement hypoxique. Nous avons montré que le caractère tumoral engendre une adaptation cellulaire menant à une meilleure internalisation de l'An2 en comparaison aux cellules endothéliales non-immortalisées qui, de leur côté, avaient une meilleure capacité à lier l'An2. Dans le but de caractériser des mécanismes adaptatifs responsables de la progression du GBM, nous avons choisi d'étudier le rôle de LRP1 dans les HBMECi en réponse à la sphingosine-1-phosphate (S1P). Les cellules endothéliales cérébrales sont activement impliquées dans l'angiogenèse des GBM en réponse à une variété de facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF, le bFGF et les lipides bioactifs S1P et LPA. Particulièrement, la S1P module la migration de plusieurs types cellulaires en se liant à ses récepteurs couplés aux protéines G. Sachant que LRP1 et la signalisation par la S1P sont importants pour le maintien de l'intégrité vasculaire, nous avons identifié un rôle majeur pour LRP1 dans la migration cellulaire en réponse à la S1P. Les HBMECi sont capables de migrer en réponse à la S1P ainsi qu'à l'acide lysophosphatidique (LPA), un lipide bioactif de la même famille. Cependant, nous montrons que la répression stable, mais pas transitoire, de LRP1 empêche les HBMECi de migrer en réponse à la S1P tout en maintenant une réponse adéquate à la LPA. La transduction du signal via les MAPK p38 et ERK s'en trouve également altérée. Ces résultats suggèrent une interrelation importante entre la protéine LRP1 et la signalisation par la S1P et supportent aussi l'hypothèse que les cellules s'adaptent lorsqu'une protéine multifonctionnelle ayant un rôle important dans le métabolisme cellulaire est absente du système. Enfin, nous avons étudié la ciliogenèse, un mécanisme de transformation cellulaire synchronisé avec le cycle cellulaire. Des perturbations dans l'expression du cil primaire ou des altérations de sa longueur sont associées à diverses ciliopathies, mais aussi à la progression cancéreuse. Les MSC perdent l'expression du cil primaire en condition hypoxique, une caractéristique majeure de la progression tumorale cérébrale. De plus, les MSC activées par le TNFa, un agent pro-inflammatoire, sont impliquées dans la croissance tumorale via la production de facteurs chimioattractants et de facteurs de croissance. Nous montrons que le cil primaire est régulé par la voie de signalisation du facteur de transcription NF-KB en conditions inflammatoires modulées par le TNFa et la progranuline. En conclusion, l'ensemble des résultats obtenus démontrent la capacité des cellules du microenvironnement tumoral à s'adapter et à reprogrammer leur comportement pour contribuer à la progression du GBM. Les études in vitro et in vivo ont permis d'identifier de nouvelles cibles moléculaires potentielles dans la thérapie du GBM. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glioblastome multiforme, Hypoxie, Angiogenèse, Inflammation, Ciliogenèse, LRP1, Angiopep-2, NF-KB, MAPK

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires:	La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse:	Annabi, Borhane
Mots-clés ou Sujets:	Glioblastome multiforme / Résistance aux médicaments / Vecteurs de médicaments / Barrière hémato-encéphalique / Anoxémie / Néovascularisation / Inflammation / Ciliogenèse / Protéines apparentées au récepteur LDL / Angiopep / Facteur de transcription NF-kappa / BMAP kinases / Cancer du cerveau -- Traitement / Cancérogenèse -- Aspect moléculaire
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	22 déc. 2016 19:27
Dernière modification:	22 déc. 2016 19:27
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/9201

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