Rôle de la MT1-MMP dans la régulation transcriptionnelle des marqueurs de l'inflammation tumorale

Sheehy, Samuel (2016). « Rôle de la MT1-MMP dans la régulation transcriptionnelle des marqueurs de l'inflammation tumorale » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biochimie.

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Résumé

La métalloprotéinase membranaire 1 (MT1-MMP), surexprimée au sein des foyers tumoraux, est impliquée dans plusieurs processus biologiques et régule de nombreuses fonctions cellulaires clés dans la progression tumorale telles que la prolifération, la migration ainsi que l'angiogénèse. Elle joue un rôle important dans ces mécanismes via son action en tant que protéase dans le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC), mais de plus en plus d'études démontrent son implication dans la signalisation intracellulaire. De plus, de récentes découvertes ont démontré que la MT1-MMP régulerait aussi des voies de signalisation liées aux mécanismes d'inflammation, une caractéristique importante dans la progression de cancers, mais dont les mécanismes demeurent peu connus. Ainsi, notre étude avait pour but d'élucider le niveau d'implication moléculaire de la MT1-MMP dans la régulation de biomarqueurs inflammatoires dans un modèle cellulaire humain de fibrosarcomes HT1080. Pour ce faire, nous avons utilisé le phorbol 12-myristate-13-acetate (PMA), un ester de phorbol et activateur de la protéine kinase C (PKC) pour induire l'expression des biomarqueurs inflammatoires, et combiné ces traitements in vitro avec une méthode d'ARN interférant (siRNA) de façon à réprimer l'expression génique de MT1-MMP. Par une méthode de criblage génique (gene array) nous avons démontré, en premier lieu, que la répression de MT1-MMP provoque une inhibition dans l'induction transcriptionnelle par le PMA de plusieurs biomarqueurs inflammatoires tels que COX-2, IL-6 et IL-1β, ainsi que de nombreux facteurs de transcription impliqués dans des voies de signalisation liées à l'inflammation. Nous avons ensuite démontré que la répression génique de la MT1-MMP provoque une baisse des niveaux d'activation de protéines de signalisation, notamment NF-kB et lkB, impliquées dans la régulation des biomarqueurs inflammatoires précédemment criblés. Finalement, la surexpression de 2 formes recombinantes de MT1-MMP, une forme sauvage et une forme tronquée de sa portion cytoplasmique, nous a permis de confirmer que l'expression de IL-1β est corrélée avec celle de MT1-MMP, tandis que l'expression d'autres biomarqueurs comme COX-2 et IL-6 semble inhibée lors de la surexpression de la forme complète de MT1-MMP. Ces résultats tendent à démontrer que la MT1-MMP joue un rôle significatif dans l'activation de voies de signalisation liées à l'inflammation, et que certains mécanismes lui permettent de réguler la transcription de biomarqueurs inflammatoires et dépendent de sa portion intracellulaire. Ceci pave la voie au développement de stratégies de ciblages pharmacologiques des fonctions signalétiques de MT1-MMP dans les processus pro-inflammatoires liés au développement tumoral. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : MT1-MMP, COX-2, IL-1β, NF-kB, PMA, fibrosarcomes, inflammation, cancer.

Type:	Mémoire accepté
Informations complémentaires:	Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur.
Directeur de thèse:	Annabi, Borhane
Mots-clés ou Sujets:	Métalloprotéases matricielles liées aux membranes / Transduction du signal cellulaire / Facteur de transcription NF-kappa B / Transcription génétique -- Régulation / Marqueurs biologiques / Cyclooxygénase 2 / Interleukine 1 / Fibrosarcome / Phorbol myristate acétate / Inflammation (Pathologie) / Cancer
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	19 déc. 2016 20:52
Dernière modification:	19 déc. 2016 20:52
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/9186

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