L'impact des perturbations du cytosquelette sur l'expression et la fonction de la low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1)

Burke-Nanni, Samuel (2016). « L'impact des perturbations du cytosquelette sur l'expression et la fonction de la low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1) » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biologie.

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Résumé

Les glioblastomes multiformes (GBM), considérés parmi les cancers les plus agressifs du cerveau, représentent entre 1-2% de l'ensemble des tumeurs adultes. Quoique plutôt rares, ceux-ci sont particulièrement difficiles à traiter, d'où le sombre pronostic relié à la maladie. De plus, les causes de la pathologie sont encore peu connues. Un obstacle considérable dans le traitement des GBM, et dans les maladies du système nerveux central (SNC) en général, est le passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE) par les substances pharmacologiques. Angiopep-2, un court peptide inerte, a été développé comme système de vectorisation de médicaments au cerveau. Cette molécule est internalisée sélectivement à travers la BHE par un mécanisme dépendant de la protéine Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 (LRP-1). La conjugaison de molécules thérapeutiques à Angiopep-2 a permis le développement de médicaments ciblant le cerveau. LRP-1 est un large récepteur membranaire présent à la surface des cellules endothéliales de la BHE, en plus d'être exprimé dans les cellules cancéreuses du cerveau. LRP-1 possède de nombreuses fonctions, dont l'internalisation de ligands extracellulaires. Il est également associé à la survie et à la migration cellulaire. De plus, LRP-1 est impliqué dans la détermination du grade et du phénotype du cancer du cerveau. Il a été démontré que l'expression et la fonction de LRP-1 étaient régulées par la protéine Membrane Type-1 Matrix Metalloproteinase (MT1-MMP). MT1-MMP est capable de cliver LRP-1, et joue conséquemment un rôle dans la régulation des fonctions qui dépendent de LRP-1. Dans notre recherche, nous avons décidé d'explorer la régulation de l'expression de LRP-1, par MT1-MMP, dans une lignée de cellules de gliome. Nous avons traité le modèle cellulaire U87-GM avec de la Concanavaline A (ConA), connue pour sa capacité à induire l'activation et la transcription de MT1-MMP. Nos résultats ont démontré une rapide internalisation ainsi qu'une dégradation de LRP-1. Cependant, par répression génique de MT1-MMP et de d'autres médiateurs impliqués dans la voie de signalisation de la ConA, ainsi que par l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs, nous avons établi que cet effet n'était pas médié par MT1-MMP, ni par une interaction directe entre la ConA et la cellule. Sachant que les effets de la ConA impliquent des perturbations du cytosquelette d'actine, nous avons inhibé la polymérisation de l'actine et des microtubules et découvert que les effets sur LRP-1 étaient dus à la perturbation de l'actine. De plus, ce processus d'internalisation et de dégradation de LRP-1 a mené à une réduction significative de la capacité des cellules U87 à internaliser l'Angiopep-2 et l'alpha-2 macroglobuline, deux ligands de LRP-1. Nous concluons donc que l'intégrité du cytosquelette d'actine est requise pour les fonctions de LRP-1 à la surface de la cellule. Nos données démontrent également la nécessité de retrouver LRP-1 à la surface cellulaire dans la vectorisation de molécules thérapeutiques, couplées à l'Angiopep-2, dans les cellules cancéreuses du cerveau. Enfin, nos données peuvent être ajoutées à la littérature grandissante qui suggère l'exploration de la Concanavaline A comme une potentielle entité thérapeutique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glioblastoma, Brain cancer, LRP-1, Concanavalin-A, Cytoskeleton

Type:	Mémoire accepté
Informations complémentaires:	Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur.
Directeur de thèse:	Annabi, Borhane
Mots-clés ou Sujets:	Glioblastome multiforme / Cerveau -- Cancer / Cancer -- Traitement / Protéines apparentées au récepteur LDL / Métalloprotéases matricielles liées aux membranes / Concanavaline A / Cytosquelette
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	26 oct. 2016 17:53
Dernière modification:	26 oct. 2016 17:53
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/8954

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