Role of caudal-related homeobox (Cdx) transcription factors in trunk neural crest development

Sanchez-Ferras, Oraly (2015). « Role of caudal-related homeobox (Cdx) transcription factors in trunk neural crest development » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.

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Résumé

Chez les vertébrés, une première ébauche du système nerveux central est obtenue par la neurulation qui mène à la formation du tube neural (TN) à partir de la plaque neurale (ou neuroectoderme). La neurulation est couplée à la spécification de l'identité positionnelle des cellules le long de l'axe antérieur-postérieur ainsi qu'au développement des cellules de la crête neurale (CCN) aux extrémités latérales de la plaque neurale. Les CCN migrent de la partie dorsale du TN et colonisent différentes régions de l'embryon. Ces cellules multipotentielles forment, entre autres, la totalité du système nerveux périphérique ainsi que les mélanocytes. Le développement des CCN est contrôlé par un réseau complexe de voies de signalisation impliquant l'intégration des mêmes signaux extracellulaires qui contrôlent l'établissement de l'axe antérieur-postérieur (ex: la voie Wnt canonique) et l'axe dorsal-ventral (ex: la voie BMP). Il est connu que ces signaux induisent l'expression d'un groupe important de facteurs de transcription, notamment Pax3/7, Msx1/2 et Zic2 lesquels ensuite activent l'expression des spécificateurs de la crête neurale tels que Sox9/10 et FoxD3. Toutefois, la façon dont ce réseau moléculaire est intégré au niveau transcriptionnel dans la région du tronc de l'embryon n'est pas bien comprise. Les gènes Cdx (Cdx1, Cdx2 et Cdx4) encodent des facteurs de transcription à homéodomaine finalement exprimés dans le neuroectoderme pendant l'ontogenèse des CCN du tronc. Toutefois, les fonctions neurales des gènes Cdx chez la souris sont largement méconnues à cause de leur redondance fonctionnelle et de la létalité embryonnaire précoce des doubles et triples mutants Cdx-nuls. Durant le développement de l'axe antérieur-postérieur, les facteurs de transcription Cdx intègrent plusieurs signaux postériorisants, plus particulièrement ceux de la voie Wnt canonique, afin de les relayer sur le promoteur des gènes Hox pour que ces derniers spécifient les différents segments de l'embryon. Dans cette thèse de doctorat, nous avons émis l'hypothèse que les facteurs Cdx sont d'importants régulateurs du développement des CCN chez la souris et occupent une position stratégique dans le réseau moléculaire en tant qu'intégrateurs des signaux inducteurs. Dans une première étude, nous démontrons que les protéines Cdx agissent comme intermédiaires dans le mécanisme de régulation de l'expression neurale de Pax1 par la voie Wnt canonique au niveau du tronc et régulent directement l'expression de Pax1 en se liant sur une courte séquence d'ADN régulatrice située dans le promoteur proximal de Pax3, appelée Neural Crest Enhancer 2 (NCE2). Dans une deuxième étude nous avons dévoilé le réseau moléculaire qui agit sur NCE2 et qui fait en sorte que Pax1 s'exprime au bon endroit et au bon moment dans le neuroectoderme. Nous démontrons que le facteur de transcription Zic2 est un nouveau régulateur direct de Pax1 via NCE2, que les protéines Cdx agissent en partenariat avec les facteurs de transcription Sox2 et Zic2 et que ce denier agit en fait sous le contrôle de la voie Shh. Cette étude est la première à apporter les bases moléculaires de l'intégration de signaux de l'axe antérieur-postérieur (Wnt) et de l'axe dorsal-ventral (Shh) sur un seul module régulateur de Pax3. Afin de dévoiler un rôle direct des protéines Cdx dans le développement des CCN in vivo, nous avons généré au cours d'une troisième étude un nouveau modèle de souris (R26R-FLAGEnRCdx1) exprimant un dominant négatif Cdx (EnRCdx1) dans le TN dorsal, incluant les CCN. Cette approche nous a permis de dévoiler un rôle des protéines Cdx dans le contrôle du développement des mélanocytes ainsi que d'autres populations dérivées des CCN tels que les ganglions myentériques. Nos analyses suggèrent que les protéines Cdx agissent tôt dans les premières étapes du réseau moléculaire qui contrôle le développement des CCN en régulant directement l'expression de Pax3, ainsi que d'autres nouvelles cibles (Msx1 et FoxD3) via leur promoteur proximal. Somme toute, cette étude démontre pour la première fois un rôle important et direct des protéines Cdx dans le développent des CCN du tronc. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Voie Wnt canonique, Cdx, EnRCdx1, crête neurale, réseau moléculaire, NCE2, Pax3, Zic2, Msx1, FoxD3, souris.

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires:	La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse:	Pilon, Nicolas
Mots-clés ou Sujets:	Homéoprotéines / Embryons -- Développement / Crête neurale / Protéines Wnt / Réseaux de régulation génique / Neurologie du développement
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	03 mai 2016 19:00
Dernière modification:	03 mai 2016 19:00
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/8357

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