Stratégie par couche différentielle pour la synthèse de dendrimers

Sharma, Rishi (2015). « Stratégie par couche différentielle pour la synthèse de dendrimers » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.

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Résumé

Les dendrimères sont des macromolécules tridimensionnelles bien définies, hyperbranchées, monodisperses, qui attirent l'attention de la communauté scientifique depuis maintenant plus de trois décennies. De par leur conception architecturale et leurs propriétés morphologiques uniques, les dendrimères ont été employés dans de nombreux domaines tels que la nanomédecine, la catalyse, l'ingénierie tissulaire, le diagnostic et l'électronique. Malgré le grand nombre d'études portant sur la synthèse de dendrimères, un nombre restreint a atteint l'étape de commercialisation. Cette limite est due à deux défis : la synthèse multi étapes complexes et les hauts coûts impliqués. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies de synthèse de dendrimères, les classiques, impliquant la même unité de répétition, ne permettant pas un plein contrôle des propriétés biophysiques potentielles. Afin de répondre à la demande croissante en dendrimères dans de nombreux domaines, des stratégies de synthèse accélérées et modulaires, permettant d'accéder rapidement et précisément à ces entités macromoléculaires, doivent être envisagées. Ce projet de thèse porte sur le développement de stratégies de synthèses hautement efficaces et versatiles permettant d'obtenir rapidement, facilement et de manière économique des dendrimères hautement diversifiés. Nous avons développé une nouvelle stratégie de type "pelure d'oignon" pour la construction de glycodendrimères utilisant différentes familles de fragments à chaque couche de la croissance dendritique. Les dendrimères avec des couches chimiquement hétérogènes ont été construits via une combinaison de réactions successives, hautement efficaces, versatiles et robustes, à savoir thiol-ène ou thiol-yne, estérification, et chimie "click" ou cycloaddition azoture-alcyne. Les dendrimères construits à partir de cette méthodologie sont fondamentalement différents des systèmes dendritiques conventionnels, qui sont généralement construits à partir de fragments répétitifs (nanosynthons). La surface des dendrimères a été décorée d'azoture de N-acetyllactosamine menant, après chimie "click", à de nouveaux glycodendrimères ayant une haute affinité comparés aux analogues monovalents correspondants, vis à vis de la lectine légumineuse, Erythrina Cristagalli, comme pour lier des cellules NK grâce à sa capacité à reconnaître les galactosides. Par la suite, nous avons évalué la versatilité de cette stratégie en utilisant à la fois les voies divergente et convergente afin d'obtenir des dendrimères avec les unités de branchement désirées. Chacune des voies de synthèse a été efficaces afin de synthétiser des dendrimères parfaitement structurés via notre approche "pelure d'oignon". Un des glycodendrimères construit via cette méthodologie s'avère être un des meilleurs ligands multivalents connu contre le facteur de virulence d'une lectine bactérienne isolée de Pseudomonas aeruginosa. Afin d'approfondir le potentiel de notre stratégie, nous avons développé une approche "pelure d'oignon" facile et accélérée, à l'aide d'énergie microonde, pour la synthèse de dendrimères en introduisant un grand nombre de groupements fonctionnels aux plus basses générations. Généralement, un grand nombre de groupements terminaux est atteint aux plus hautes générations, après des synthèses multi étapes utilisant des protocoles usuels. Due à l'application croissante des dendrimères ayant plusieurs groupements terminaux, dans la libération de gènes et l'électronique, de nouvelles approches accélérées, pouvant générées des dendrimères monodisperses à l'échelle industrielle, sont nécessaires. Nous avons préparé des dendrimères de troisième génération impliquant des hypermonomères et des hypercoeurs afin d'obtenir 108, 180 et 252 groupements terminaux hydroxylés. La séquence synthétique a combiné l'introduction de fragments orthogonaux et des transformations chimiques hautement efficaces, ne nécessitant aucune étape de protection/déprotection. Il s'agit d'un des plus rare cas où des structures dendritiques aussi denses ont été obtenues à des plus basses générations. Nos nouveaux dendrimères ont montré de très faibles cytotoxicités, ce qui en fait de très bons candidats potentiels pour des applications biomédicales. La stratégie "pelure d'oignon" présentée ici est une contribution additionnelle au large arsenal des méthodologies existantes dans la synthèse de dendrimères et permettra d'ouvrir de nouveaux horizons dans la recherche en dendrimères portant sur la synthèse rapide et efficace d'architectures dendritiques complexes fonctionnalisées.

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires:	La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse:	Roy, René
Mots-clés ou Sujets:	Dendrimères -- Synthèse
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	24 mars 2016 18:53
Dernière modification:	24 mars 2016 18:53
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/8037

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