Nouvelles approches vaccinales contre le rotavirus humain et effet adjuvant de la flagelline

Girard, Aurélie (2013). « Nouvelles approches vaccinales contre le rotavirus humain et effet adjuvant de la flagelline » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.

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Résumé

La vaccination a permis d'énormes progrès en santé humaine et animale pour lutter contre les maladies infectieuses. Les premiers types de vaccins mis au point étaient composés de pathogènes entiers inactivés ou atténués. Les pathogènes inactivés n'induisent pas toujours une réponse protectrice à l'opposé des pathogènes vivants atténués qui reproduisent une infection naturelle. Cependant ces derniers peuvent induire des effets secondaires plus au moins graves qui sont des freins à l'utilisation de ces vaccins. Dans le but d'offrir une sécurité plus grande, des vaccins sous-unitaires composés de quelques composants d'un pathogène ont été développés. Malheureusement ces vaccins se révèlent moins efficaces que des pathogènes atténués et pour cela différentes stratégies d'optimisation sont poursuivies. L'objectif global de ces travaux est d'étudier de nouvelles stratégies vaccinales pour l'élaboration de vaccins sous-unitaires. Le pathogène servant de modèle à cette étude est le rotavirus humain (souche Wa). Les rotavirus, virus non enveloppés et à ARN double brin, sont une des causes majeures des gastro-entérites chez les enfants de moins de cinq ans et ils représentent un problème mondial de santé publique. En 1999, un vaccin vivant atténué a été retiré du marché seulement un an après son introduction car des cas mortels d'invagination intestinale ont été reliés à son utilisation. Depuis 2006, deux nouveaux vaccins atténués ont été introduits mais aucun vaccin sous-unitaire n'est actuellement disponible. Les deux protéines VP4 et VP7 formant la capside externe des virions permettent de générer à elles seules une immunité protectrice contre le rotavirus en induisant une réponse en anticorps neutralisants. Notre étude montre qu'une protéine chimérique VP4∆::VP7 (issue d'une fusion d'une protéine VP4∆ comprenant les 336 premiers acides aminés de VP4 avec la protéine VP7) a permis de générer une réponse immunitaire notamment en anticorps neutralisants plus forte que l'administration d'un mélange de VP4 et VP7. La protéine VP4∆::VP7 semble être une bonne candidate pour un vaccin sous-unitaire contre le rotavirus, ce qui devra être vérifié par une expérience de défi. D'autre part, le vecteur choisi dans cette étude pour administrer ces protéines du rotavirus est un vecteur adénovirus (AdV) de type 5 réplicatif mais non disséminatif pour assurer une meilleure sécurité quant à son utilisation. Ces AdV se sont révélés efficaces pour administrer les antigènes par voie intramusculaire et par voie intrarectale chez la souris. L'utilisation de ces vecteurs peut être optimisée en limitant la réponse en anticorps neutralisant le vecteur par le recours à une stratégie vectorielle combinatoire AdV/plasmide par voie intramusculaire. Les quantités d'anticorps neutralisant ces vecteurs peuvent aussi être réduites par l'utilisation de la voie intrarectale. La réplication de ces vecteurs a aussi permis de générer une réponse immunitaire plus forte contre le rotavirus chez la souris. Finalement la flagelline de Salmonella typhimurium (FljB) a été étudiée pour ses capacités adjuvantes chez la souris. Cette protéine a montré un effet adjuvant dans deux contextes encore jamais rapportés jusqu'à aujourd'hui. Plus précisément, FljB fusionnée à un antigène et exprimée par un AdV réplicatif non disséminatif et FljB exprimée dans des plantes transgéniques ensuite mélangée à un antigène ont démontré un effet adjuvant. En conclusion, ces travaux ont permis d'apporter plusieurs connaissances nouvelles dans la recherche portant sur les vaccins sous-unitaires en proposant un nouvel immunogène pour vacciner contre le rotavirus, en montrant l'efficacité d'un nouveau AdV réplicatif, non disséminatif et enfin en montrant l'effet adjuvant de FljB avec de nouveaux moyens d'administration par voies mucosales. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : vaccin sous-unitaire, adjuvant, rotavirus, VP7, VP4, protéine de fusion, vecteur adenovirus, plante transgénique, voie orale, voie intrarectale, stratégie vectorielle combinatoire.

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires:	La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur
Directeur de thèse:	Archambault, Denis
Mots-clés ou Sujets:	Adénovirus, Plante transgénique, Protéine chimère, Rotavirus, Vaccin, Vaccination, Stratégie vectorielle combinatoire, Vaccin sous-unitaire, VP4, VP7
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	18 août 2014 20:29
Dernière modification:	01 nov. 2014 02:28
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/6069

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