Signaletic partners of MT1-MMP in hypoxic mesenchymal stem cells and survival functions in glioblastoma multiform cells

Proulx-Bonneau, Sébastien (2011). « Signaletic partners of MT1-MMP in hypoxic mesenchymal stem cells and survival functions in glioblastoma multiform cells » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biochimie.

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Résumé

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur primaire du cerveau dont le pronostic est très sombre, en raison de son caractère infiltrant, de la radiorésistance de ses cellules et de la faible biodisponibilité encéphalique des molécules chimiothérapeutiques. De plus, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) de la moelle osseuse sont recrutées au site tumoral et supportent la néovascularisation et le microenvironnement inflammatoire. Ces cellules ont la capacité de se mobiliser et de migrer vers la tumeur, en plus de s'adapter aux conditions hypoxiques tumorales. La métalloprotéase MT1-MMP est principalement responsable du phénotype migratoire des cellules de GBM et des MSC. Toutefois, le développement d'inhibiteurs de la fonction catalytique des métalloprotéases s'est révélé un échec en clinique et n'a pas réussi à améliorer la survie des patients atteints de GBM. De plus en plus d'évidences expérimentales démontrent de nouvelles fonctions non-protéolytiques des métalloprotéases et l'étude de ces fonctions permettra d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. Considérant le rôle que joue le stress du réticulum endoplasmique (RE) dans l'induction de l'apoptose, que les cellules de GBM sont constitutivement stressées et surexpriment une grande quantité de MT1-MMP qui transit par le RE, nous avons émis l'hypothèse que MT1-MMP peut jouer un rôle de premier plan dans le contrôle de la balance survie/mort des cellules de GBM. De plus, considérant le recrutement des MSC au site tumoral hypoxique, leur migration en partie dépendante du domaine cytoplasmique de MT1-MMP et leur contribution à la progression tumorale du glioblastome, nous avons émis l'hypothèse que l'hypoxie et le facteur de transcription HIF-1 régulent l'expression de protéines de signalisation intracellulaires responsables de la signalisation par le domaine cytoplasmique de MT1-MMP et de la migration des MSC. Nos résultats documentent deux nouvelles fonctions non-protéolytiques associées à MT1-MMP. D'une part, l'inhibition pharmacologique du trafic vésiculaire ou la simulation des interactions avec la matrice extracellulaire impose un grand stress endoplasmique et stimule l'apoptose par la voie UPR, mais la répression génique de MT1-MMP permet de renverser ce stress et la signalisation pro-apoptotique qui en découle, mettant en évidence le rôle primordial de MT1-MMP dans ces processus. La balance entre les signaux pro- et anti-apoptotiques découlant de la voie UPR est finement régulée et MT1-MMP participe à cette « décision cellulaire ». Enfin, il existe un axe de signalisation HIF-1/MT1-MMP/3BP2, dans les MSC, qui leur permet de se mobiliser et de migrer. La protéine adaptatrice 3BP2, connue pour son rôle dans la mobilisation des cellules inflammatoires, joue le rôle de médiateur de la signalisation migratoire des MSC en aval de MT1-MMP, en réponse à l'hypoxie. En plus de ses fonctions catalytiques, la MT1-MMP est dotée de fonctions signalétiques dans le contrôle de la survie et de la migration cellulaire. Le ciblage de ces nouvelles fonctions signalétiques de MT1-MMP pourrait être une stratégie prometteuse pour le traitement du GBM. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : glioblastome, cellules souches mésenchymateuses, hypoxie, MT1-MMP, stress du réticulum endoplasmique.

Type:	Mémoire accepté
Informations complémentaires:	Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur
Directeur de thèse:	Annabi, Borhane
Mots-clés ou Sujets:	Anoxémie, Cancer, Cellule souche mésenchymateuse, Glioblastome, Métalloprotéase de type membranaire 1, Réticulum endoplasmique, Thérapie moléculaire ciblée, Tumeur du cerveau
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	29 nov. 2011 21:16
Dernière modification:	01 nov. 2014 02:20
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/4235

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