Reconstruction de graphes de recombinaison ancestraux et modélisation de phénotypes par la théorie des circuits

Fournier, Patrick (2026). « Reconstruction de graphes de recombinaison ancestraux et modélisation de phénotypes par la théorie des circuits » Thèse. Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Doctorat en mathématiques.

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Résumé

Un peu plus de quarante ans après la publication de l’article séminal de Kingman, la croissance et la démocratisation des capacités de calcul numérique ont fait du processus de coalescence un outil de premier plan en génétique des populations. Depuis la publication du logiciel ms au début des années 2000, la simulation de données génétiques selon ce processus modifié, afin d’intégrer d’autres phénomènes biologiques tels que mutations, recombinaisons et structures démographiques, se résume à la simple invocation d’un programme en ligne de commande avec une liste de paramètres appropriée. Le développement de simulateurs de plus en plus performants, proposant un nombre croissant de fonctionnalités, s’est poursuivi, aboutissant notamment à la première version du package msprime en 2022. En raison de ses performances, de ses fonctionnalités et de sa facilité d’utilisation, ce logiciel populaire répond à la vaste majorité des besoins relatifs à la simulation de généalogies. Malgré de nombreux efforts, le problème inverse consistant à inférer une ou plusieurs généalogies à partir d’un échantillon de matériel génétique n’a malheureusement pas encore été résolu de manière aussi générale et définitive. Plusieurs approches ont été proposées, allant de méthodes heuristiques dont l’objectif est de minimiser le nombre d’événements de recombinaison à celles qui valorisent la proximité aux modèles standards. Cet écart s’explique, au moins en partie, par le fait que le problème d’inférence peut être vu comme une version de celui de simulation, soumis à davantage de contraintes. Il est donc vraisemblable qu’il existe toujours pour chaque procédure d’inférence une procédure de simulation plus rapide ; la seconde peut être construite en ignorant un sous-ensemble des contraintes de la première. Malgré les défis computationnels inhérents à l’inférence de généalogies, leur pertinence comme outil d’analyse de données génétiques continue de stimuler la production de nouveaux algorithmes et logiciels. L’idée générale est de substituer l’analyse directe d’un échantillon de matériel génétique à celle de généalogies inférées à partir de l’échantillon d’intérêt. Comme les séquences sont généralement peu informatives vis-àvis de leur histoire commune, les méthodologies permettant de prendre en compte plusieurs généalogies sont généralement préférées, malgré la demande computationnelle accrue qui leur est associée. De plus, ce type d’approche permet de mesurer l’incertitude inhérente à l’analyse. L’objectif de cette thèse touche les deux problèmes mentionnés : l’inférence de généalogies et l’analyse de données génétiques par le biais de généalogies inférées. Le premier chapitre passe en revue les logiciels de simulation et d’inférence de graphes de recombinaison ancestraux depuis ms en 2001 jusqu’à SINGER à l’automne 2025. Le graphe de recombinaison ancestral (ARG) est le modèle le plus utilisé lorsque la modélisation des recombinaisons est souhaitée. En plus de descriptions générales des algorithmes et des logiciels les implémentant, nous fournissons une analyse des types d’événements biologiques modélisables par chacun et identifions les interfaces offertes aux utilisateurs ainsi que les langages de programmation utilisés. Au total, 32 logiciels font l’objet d’une analyse approfondie et 5 autres sont mentionnés sommairement, pour un total de 37. Bien que notre revue ne soit pas exhaustive étant donné notre décision de laisser de côté certains logiciels moins aboutis ou documentés, il s’agit de la plus complète du genre à ce jour. Nous présentons notre propre tentative de développer notre propre logiciel d’inférence de graphes de recombinaison ancestraux au second chapitre. Notre implémentation, distribuée sous la forme d’un package Julia, porte le nom de Moonshine.jl en hommage à Margarita, un des premiers programmes du genre. Nous présentons en détail notre méthode, dont les deux principales composantes sont, d’une part, un algorithme de détection des mutations exploitant les instructions offertes par les architectures SIMD modernes et d’autre part un algorithme séquentiel capable d’échantillonner des événements génétiques de manière à réduire le nombre de mutations sur un ARG. Notre approche tente de minimiser l’écart entre inférence et simulation en se basant sur la restriction des supports des distributions classiques associées au processus de coalescence avec recombinaison (CWR). Notre présentation est accompagnée d’études de simulation illustrant les performances de notre logiciel. Le troisième chapitre expose une nouvelle méthode permettant de modéliser la distribution conjointe d’un vecteur de phénotypes associé à un échantillon d’haplotypes conditionnellement à un graphe. Bien qu’aucune restriction ne soit placée sur le graphe en question, notre approche a été développée avec le graphe de recombinaison ancestral et l’arbre de coalescence à l’esprit ; certains résultats spécifiques à ces deux structures sont présentés. De plus, ses performances sont tributaires d’une quantité intrinsèque aux graphes auxquels elle est appliquée, appelée largeur arborescente (treewidth). Tel que souligné dans le titre du chapitre, son champ d’application est vraisemblablement restreint aux graphes ayant une faible largeur arborescente, à moins que des compromis sur l’exactitude des résultats ne soient envisageables. En effet, cette quantité détermine une factorisation de la distribution conjointe des phénotypes essentielle à notre méthode. Son autre constituant est une distance entre ensembles de sommets inspirée par le fonctionnement des circuits électriques linéaires. Ce chapitre contient entre autres un exemple numérique d’application calculé à l’aide de notre implémentation en Julia, dont le développement est en phase active.

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires:	Fichier numérique reçu en format PDF.
Directeur de thèse:	Larribe, Fabrice
Mots-clés ou Sujets:	Graphes de recombinaison ancestraux / Reconstruction de graphes / Phénotypes / Modélisation / Génétique des populations / Logiciels
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de mathématiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	08 sept. 2026 14:07
Dernière modification:	08 sept. 2026 14:07
Adresse URL :	https://archipel.uqam.ca/secure/id/eprint/20299

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