Étude multidimensionnelle sur ARB2A (FAM172) : exploration de facteurs modulant la variabilité phénotypique du syndrome charge, du rôle d'ARB2A dans le développement oculaire et des mécanismes compensatoires liés à sa perte

Leduc, Elizabeth (2026). « Étude multidimensionnelle sur ARB2A (FAM172) : exploration de facteurs modulant la variabilité phénotypique du syndrome charge, du rôle d'ARB2A dans le développement oculaire et des mécanismes compensatoires liés à sa perte » Thèse. Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.

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Résumé

Le syndrome CHARGE est une maladie génétique rare caractérisée par des combinaisons très variables d’anomalies congénitales. Malgré plusieurs tentatives, seules quelques rares associations génotype-phénotype ont pu être identifiées avec succès. À ce jour, la grande variabilité phénotypique inter et intrafamiliale chez les patients CHARGE demeure donc largement inexpliquée. Dans cette thèse, l’étude comparative de deux modèles murins pour le syndrome CHARGE, Arb2aTp/Tp et Chd7Gt/+, a été menée sur deux fonds génétiques distincts. Les résultats ont mis en évidence l’influence du fond génétique sur la présentation phénotypique des anomalies associées au syndrome CHARGE chez ces modèles. De plus, les dissemblances observées entre les deux modèles suggèrent que la nature du gène pathologique pourrait également prédisposer au développement de certaines caractéristiques au détriment d’autres. Finalement, l’administration d’éthanol et d’acide rétinoïque à des femelles gestantes a montré que des facteurs modulant l’environnement du foetus peuvent influencer la sévérité de certaines anomalies associées au syndrome CHARGE. Cette première étude a mis en lumière l’augmentation de la sévérité des anomalies oculaires chez le modèle Arb2aTp/Tp dans le fond génétique C57Bl/6. Ces souris présentent non seulement du colobome oculaire, critère majeur du syndrome CHARGE, mais également de la microphtalmie et de l’anophtalmie, et ce, avec un étonnant biais pour l’oeil droit. Une caractérisation plus poussée a également permis d’identifier des anomalies additionnelles, soit de l’opacification de l’oeil, de l’énophtalmie, de l’hypopigmentation et une déplétion de la couche des cellules ganglionnaires rétiniennes. Les mécanismes sous-jacents au développement de ces anomalies oculaires ne sont pas encore connus, mais les pistes identifiées comprennent l’implication du partenaire d’interaction d’ARB2A, AGO2, la perte des cellules de la crête neurale au mésenchyme périoculaire ainsi que des dérégulations spatiotemporelles, menant ultimement à la surexpression de gènes clés du développement oculaire dans la cupule optique droite des embryons Arb2aTp/Tp. Suivant ces caractérisations du mutant hypomorphe Arb2aTp/Tp, un mutant nul, Arb2aGFP/GFP, a été généré. Toutefois, alors qu’une aggravation des phénotypes associés au syndrome CHARGE était attendue chez ces mutants, ceux-ci se sont avérés au contraire très peu symptomatiques. L’observation d’un effet similaire chez C. elegans a mené à l’hypothèse qu’un mécanisme compensatoire pourrait être à l’oeuvre chez les mutants nuls d’Arb2a, permettant à l’organisme de se développer normalement malgré l’absence d’ARB2A. Les études réalisées ont soulevé l’hypothèse que, chez les mutants nuls, la levée de l’inhibition d’ARB2A sur ATF4 pourrait induire l’expression des gènes adaptatifs de la réponse intégrée au stress, permettant alors aux cellules de surmonter le stress induit par la perte d’ARB2A. Étant donné l’interaction d’ARB2A avec deux facteurs de la réponse aux protéines mal repliées, l’implication de cette dernière dans le mécanisme de compensation a également été soupçonnée. Les expériences réalisées n’ont pas permis de valider ou d’invalider ces hypothèses, mais appuient néanmoins une fonction alternative d’ARB2A au réticulum endoplasmique en lien avec la réponse aux protéines mal repliées. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : ARB2A, CHD7, variabilité phénotypique, fond génétique, acide rétinoïque, éthanol, spectre MAC, biais droit, compensation, ISR, UPR

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Informations complémentaires:	Fichier numérique reçu en format PDF.
Directeur de thèse:	Pilon, Nicolas
Mots-clés ou Sujets:	Syndrome CHARGE / Variabilité phénotypique / Gène Arb2a / Gène CHD7 / Modèles animaux / Souris
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	14 juill. 2026 10:53
Dernière modification:	14 juill. 2026 10:53
Adresse URL :	https://archipel.uqam.ca/secure/id/eprint/20193

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