Nadour, Malika (2025). « Mécanismes moléculaires de la maintenance du système nerveux : rôle de la papiline » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
Fichier(s) associé(s) à ce document :
|
PDF
Télécharger (11MB) |
|---|
Résumé
L’architecture neuronale établie durant l’embryogenèse doit persister tout au long de la vie pour assurer le bon fonctionnement du cerveau. Pourtant, les mécanismes responsables du maintien à long terme de l’organisation neuronale restent mal compris. Chez les mutants de la molécule d’adhésion cellulaire sax-7/L1CAM, certaines structures neuronales se développent normalement mais deviennent désorganisées avec l’âge. Afin d’identifier des mécanismes de la maintenance neuronale, nous avons réalisé un crible génétique de suppresseurs des mutants sax-7. Nous avons identifié la protéine conservée de la matrice extracellulaire, MIG-6/papiline, qui agit de façon post-développementale comme régulateur de la maintenance neuronale. MIG-6/papiline possède une cassette papiline dans sa structure protéique, qui est clef pour le rôle de MIG-6/papiline dans la maintenance de l’architecture neuronale. Cette cassette papiline est également présente dans chez les métalloprotéinases ADAMTS (A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs). L'isoforme courte de mig-6 agit à partir des muscles pour assurer la maintenance neuronale, et ce de façon dépendante de la fonction de la métalloprotéinase MIG-17/ADAMTS. De façon intéressante, la perte de mig-6 conduit à une accumulation de collagène IV sous forme de structures fibrotiques extracellulaires. Les niveaux et la réticulation du collagène IV sont requis pour que la mutation mig-6 supprime les défauts neuronaux de sax-7, puisque la déplétion post-développementale du collagène IV, ou de l’enzyme de réticulation, la peroxydasine, mène à la réapparition des défauts de la maintenance neuronale chez les doubles mutants sax-7; mig-6. L'état remodelé de la matrice extracellulaire chez les mutants mig-6 affecte les propriétés biomécaniques des tissus et stabilise l’organisation neuronale chez les mutants sax-7, mais aussi chez des animaux de type sauvage sous l’effet de contraintes mécaniques accrues. Pour comprendre comment ce phénotype fibrotique des mutants mig-6 est induit, nous avons exploré la voie TGF-β, bien connue pour réguler le processus de la fibrose chez les mammifères. Nous montrons que la voie TGF-β influence le remodelage du collagène IV chez le ver et participe à la maintenance neuronale. En effet, chez les mutants mig-6, la perte de la signalisation TGF-β entraîne une accumulation accrue de structures fibrotiques de collagène IV et renforce la suppression des défauts neuronaux des mutants sax-7 par la mutation de mig-6. La dérégulation de la voie TGF-β par suractivation, via la surexpression du récepteur, contrecarre la suppression des défauts neuronaux de sax-7 induite par la perte de fonction de mig-6. De plus, nous avons montré que mig-6/papiline agit comme un modulateur positif de la voie TGF-β, ce qui suggère que le rôle de MIG-6 dans le remodelage de la matrice extracellulaire implique en partie cette voie de signalisation. Enfin, d’autres composants de la matrice extracellulaire, tels que la laminine et la fibuline, sont également importants pour la suppression des défauts neuronaux des mutants sax-7 par la mutation de mig-6. Nos résultats révèlent un mécanisme extracellulaire par lequel MIG-6/papiline régule le maintien à long terme de l'intégrité de l'architecture neuronale. Cette étude souligne l’importance de la matrice extracellulaire et de sa régulation par MIG-6/papiline dans les fondements moléculaires de la maintenance de l’organisation neuronale à long terme. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Maintenance neuronale, papiline, MIG-6, collagène IV, matrice extracellulaire, TGF-β.
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
|---|---|
| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Bénard, Claire |
| Mots-clés ou Sujets: | Maintenance neuronale / Papiline / MIG-6 / Matrice extracellulaire / Facteurs de croissance transformants bêta / Cænorhabditis elegans |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 06 oct. 2025 09:51 |
| Dernière modification: | 06 oct. 2025 09:51 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/19152 |
| Modifier les métadonnées (propriétaire du document) |
Statistiques |
RECHERCHER
PARCOURIR
LIBRE ACCÈS
