Babych, Margaryta (2024). « Outils chimiques appliqués à l'hormone peptidique islet amyloid polypeptide : vers une compréhension de l'équilibre aggrégation - activité biologique » Thèse. Montréal (Québec), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
Fichier(s) associé(s) à ce document :
|
PDF
Télécharger (15MB) |
|---|
Résumé
L’islet amyloid polypeptide (IAPP), ou amyline, est une hormone peptidique de 37 résidus sécrétée par les cellules β pancréatiques qui joue un rôle clé dans l'homéostasie métabolique. En activant spécifiquement des récepteurs couplés au protéine G, les récepteurs CT et AMY, l’IAPP régule la satiété, la prise alimentaire et le métabolisme du glucose, ce qui fait de ce peptide un candidat thérapeutique pour le contrôle de l’obésité. Néanmoins, l’IAPP est particulièrement connu comme le principal composant des dépôts amyloïdes présents dans les îlots pancréatiques des personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2). En outre, la présence d’amyloïdes pancréatiques corrèle avec la progression et la sévérité du DT2. Bien que l’IAPP soit sécrété sous conformation principalement désordonnée, ce peptide adopte divers structures secondaires et quaternaires qui régulent finement son rôle physiologique en conférant une haute affinité envers ses récepteurs, ou son implication pathologique via la formation d'intermédiaires oligomériques toxiques. Cependant, les conformations précises des espèces impliquées dans ses rôles physiologiques et pathologiques ainsi que les facteurs initiant l’agrégation d’IAPP demeurent encore que partiellement élucidés à cause de sa forte tendance vers l’agrégation et la nature dynamique de ce processus. Dans ce contexte, l’objectif global de cette thèse est d’appliquer des outils chimiques afin de comprendre les réarrangements conformationnels secondaires et quaternaires de l’IAPP et d’élucider sa dualité fonction biologique/toxicité. Le premier objectif de cette thèse vise à élucider le rôle de la conformation hélicoïdale, associée tant à l’activité biologique de l’IAPP qu’à son agrégation pathologique. À cet égard, nous avons appliqué la technique d’agrafage de type triazole afin de contraindre le peptide dans une conformation en hélice α. Les structures hélicoïdales résultantes inhibent l’agrégation de l’IAPP et réduisent la cytotoxicité associée tout en préservant son affinité pour les récepteurs CT et AMY1. Ceci suggère que la macrocyclisation représente une stratégie prometteuse pour développer des agonistes des récepteurs CT/AMY en tant que candidats pharmacologiques pour le traitement du diabète ou de l'obésité. Le second objectif consiste à évaluer l’effet des stratégies chimiques de macrocyclisation sur l’auto-assemblage et la cytotoxicité d’IAPP. En employant deux techniques d’agrafage, i.e. la lactamisation et la cycloaddition azide-alcyne catalysée par le cuivre, et ce impliquant les mêmes positions, nous avons observé que la stabilisation d’IAPP en conformation hélicoïdale inhibe son auto-assemblage, indépendamment de la nature chimique de l’agrafage. Néanmoins, le type et l’orientation du macrocycle déterminent le taux d’hélice induit par l’agrafage et la stabilité de l’hélice. Ces résultats indiquent que la stabilisation des structures hélicoïdales représente un outil intéressant pour élucider les bases moléculaires de la formation d’amyloïdes. Le troisième objectif de cette thèse consiste à élucider le rôle de la modification post-traductionnelle non enzymatique induite par le marqueur de stress oxydatif, le 4-hydroxynonénal (HNE), sur l’amyloïdogenèse et la toxicité de l’IAPP. Nos résultats montrent que le HNE accélère l’agrégation de l’IAPP en formant un adduit covalent au niveau de l’imidazole de l’histidine 18. Seul un faible taux de peptide alkylé en position 18 est nécessaire pour promouvoir l’agrégation de l'IAPP non modifié et pour déplacer l'équilibre vers les espèces cytotoxiques. Ces résultats suggèrent que les niveaux élevés du marqueur du stress oxydatif HNE dans les îlots β pancréatiques des patients diabétiques pourraient contribuer à la présence de dépôts amyloïdes insolubles. Dans l’ensemble cette thèse contribue à une meilleure compréhension des rôles de la conformation hélicoïdale d’IAPP dans ses fonctions physiologiques et pathologiques et ouvre de nouvelles perspectives pour le développement d’approches thérapeutiques visant les conditions liées au mauvais repliement des protéines. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : islet amyloid polypeptide, hélice α, macrocyclisation, fibres amyloïdes, auto-assemblage, cytotoxicité, 4-hydroxynonénal
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
|---|---|
| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Bourgault, Steve |
| Mots-clés ou Sujets: | Polypeptide amyloïde des îlots / Structure en hélice alpha / Macrocyclisation / Amyloïde / Autoassemblage / Toxicité / 4-hydroxynonénal (HNE) |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 11 sept. 2024 08:07 |
| Dernière modification: | 11 sept. 2024 08:07 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/18007 |
| Modifier les métadonnées (propriétaire du document) |
Statistiques |
RECHERCHER
PARCOURIR
LIBRE ACCÈS
