Kihal, Nadjib (2023). « Modulation de l'auto-assemblage de peptides en nanostructures amyloïdes à des fins d'applications biomédicales » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
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Résumé
Les fibres amyloïdes sont des nanostructures biologiques caractérisées par une structure quaternaire organisée en feuillets-β-croisés et impliquées dans de nombreux processus physiologiques et diverses pathologies. En raison de leurs propriétés mécaniques, chimiques et biologiques intéressantes, les assemblages amyloïdes sont de plus en plus exploités en tant que matériaux bio-inspirés pour diverses applications en biotechnologie et nanomédecine. Le fort potentiel d’exploitation de ces nanostructures protéiques encourage à poursuivre les études afin d’élucider les bases fondamentales du processus d’autoassemblage hautement complexe qui conduit à une diversité morphologique des amyloïdes. Néanmoins, sous contexte pathologique, le processus d’autoassemblage peut générer des protéoespèces transitoires causant diverses pathologies dégénératives, et ceci demeure un grand défi à relever pour la conception rationnelle de nouveaux agents thérapeutiques efficaces. C’est dans ce contexte que s’inscrit l’objectif global de ce projet de thèse de doctorat visant à explorer les contributions structurales et conformationnelles guidant le processus d’autoassemblage et à concevoir de nouvelles nanostructures pour des applications ciblées. Premièrement, inspiré de la directionnalité et de la fonctionnalisation des assemblages amyloïdes, nous avons évalué la capacité de séquences amyloïdes à guider l'autoassemblage de systèmes π-conjugués en nanostructures fibrillaires semi-conductrices et biocompatibles. En exploitant la séquence amyloïdogénique 20-29 de l’islet amyloid polypeptide (I10), nous avons préparé via un contrôle stoechiométrique, deux peptides amyloïdes π-conjugués, i.e. l’un symétrique et l’autre asymétrique, capables de s’autoassembler en solution aqueuse sous forme de nanofilaments longs et linéaires caractérisés par une organisation quaternaire riche en feuillets-β-croisés. Avec une signature de semi-conducteurs et une fluorescence modérée, ces nanofilaments robustes dont la formation était guidée par la séquence peptidique se sont révélés biocompatibles et optoélectroniques. Deuxièmement, nous avons exploité les paramètres physico-chimiques et structuraux modulant la morphologie et la taille de nanostructures amyloïdes afin de comprendre les bases moléculaires de leurs propriétés immunomodulatrices. En modifiant les extrémités N- et C-terminales du peptide I10, nous avons démontré qu’il existe une relation étroite entre ces modifications et la morphologie / taille des assemblages amyloïdes résultants. Ainsi, cette modulation fine de l’autoassemblage a permis de révéler que l'organisation supramoléculaire est essentielle pour engager la signalisation cellulaire des TLR2/TLR6. En outre, l’activation des récepteurs de l’immunité innée TLR2/TLR6 était associée à la densité de charges positives à la surface des nanostructures peptidiques. Troisièmement, considérant que le processus d’assemblage peut générer des espèces protéotoxiques étant à la source de plusieurs pathologies, nous avons examiné les effets de nanostructures d'ADN sur le processus d’autoassemblage de peptides amyloïdes et sur les propriétés cytotoxiques des diverses structures quaternaires engendrées. L’utilisation de différentes nanostructures d’ADN double brin, linéaire (1D), triangulaire (2D) et tétraédrique (3D), a permis d’observer que l’ADN peut interagir via son squelette phosphate chargé négativement avec les charges positives de l’IAPP, les piégeant ainsi sous la forme d’un complexe interpolyélectrolytique sphérique dans une conformation désordonnée non amyloïdogène et non toxique. En conclusion, les résultats de cette thèse mettent en évidence les contributions structurales et fonctionnelles guidant le processus d’autoassemblage des amyloïdes en contexte physiologique ou pathologique, et ouvrent de nouvelles perspectives vers la conception rationnelle de nanostructures bio-inspirées pour des applications ciblées en théranostique, prophylaxie et opto-bioélectronique. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Fibres amyloïdes, Autoassemblage, Peptides, Systèmes π-conjugés, Islet amyloid polypeptide, Récepteur TLR2/TLR6, Nanostructures d’ADN
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
|---|---|
| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Bourgault, Steve |
| Mots-clés ou Sujets: | Fibres amyloïdes / Autoassemblage / Peptides / Polypeptide amyloïde des îlots / Récepteurs TLR / Nanostructures |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 19 juin 2024 14:47 |
| Dernière modification: | 19 juin 2024 14:47 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/17807 |
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