Fnaiche, Ahmed
(2023).
« Développement d'inhibiteurs du facteur de transcription YAP-TEAD (partie 1) ainsi que d'une méthode de C3-arylation d'indoles impliquant des bismuths pentavalents (parite 2) » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.
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Résumé
De par des procédés de transcription et de traduction, l’expression génétique permet aux cellules de se différencier en maintenant l’homéostasie de l’organisme. Les facteurs de transcription jouent un rôle central dans l’expression génétique des organismes vivants. Cependant, une dérégulation de la machinerie transcriptionnelle due à une mutation ou une hyperactivation des facteurs transcriptionnels mène à une surexpression des gènes associés, souvent liée à diverses maladies, notamment le cancer. Le développement de sondes chimiques sélectives est d’une haute importance afin d’aboutir au développement de nouvelles thérapies pour le cancer. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse se sont orientés sur la conception d’inhibiteurs d’un facteur transcriptionnel. La voie de signalisation Hippo régule la taille des organes et l'homéostasie des tissus en contrôlant la prolifération cellulaire et l'apoptose via le complexe transcriptionnel YAP–TEAD. La dérégulation de la voie Hippo entraîne la surexpression de gènes associés qui sont rencontrés dans certains types de cancers. Les travaux menés ont permis l’obtention de dérivés de l’acide flufénamique tels que LM-41 et AF-2112, des inhibiteurs réversibles de la protéine TEAD, réduisant l’expression des gènes associés. Des études d’amarrages moléculaires ont permis d’en connaître davantage sur le mode de liaison et les interactions dans la cavité hydrophobe de TEAD de cette catégorie d’inhibiteurs. L'indole est un motif omniprésent dans de nombreuses molécules bioactives et constitue l'élément clé de la structure du tryptophane, un acide aminé essentiel. Les indoles sont d'un grand intérêt pour la chimie médicinale, car ils peuvent subir des modifications régiosélectives à chacune de leurs positions. Différents agents de couplage ont été utilisés pour permettre l'arylation de ce motif, tels que les halogénoaryles, les acides arylboroniques et les sels d'iodonium. Le bismuth a également été impliqué dans ces procédés d'arylation des indoles. Depuis le début des années 80, l'utilisation du bismuth en chimie organique a connu une croissance continue, et ce métal a été utilisé pour aryler de manière sélective les indoles en position C3 dans les premières publications impliquant les organobismuthines. Le bismuth est un élément extrêmement polyvalent, capable d'agir en tant que ligand, agent d'oxydation ou agent de couplage. Associé au cuivre avec le bon degré d'oxydation, le bismuth est un choix idéal pour permettre l'arylation en position C3 des indoles.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : chimie médicinale, sonde moléculaire, facteur de transcription, inhibiteur, TEAD, YAP–TEAD, modélisation moléculaire, indole, C3-arylation, bismuth, organobismuthines, bismuth pentavalent, couplage au cuivre
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Gagnon, Alexandre |
| Mots-clés ou Sujets: |
Sondes moléculaires / Facteurs de transcription TEAD / Inhibiteurs / Protéines de signalisation YAP / Indole / Bismuth / Arylation / Cancer |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département de chimie |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
07 déc. 2023 12:04 |
| Dernière modification: |
07 déc. 2023 12:04 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/17218 |
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