Belkourchia, Fatima (2023). « Le rôle oncogénique de la protéine L-isoaspartyl (D-aspartyl) méthyltransférase dans l'invasion des cellules de glioblastomes humains » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biochimie.
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Résumé
Le cancer est un fléau mondial qui reste à ce jour une maladie encore incurable. Cependant, selon le type et le stade de la tumeur, des traitements prometteurs existent actuellement et ont fait la preuve de leur efficacité. Selon l’OMS, le glioblastome est la tumeur cérébrale de grade IV la plus agressive et la plus vascularisée parmi les tumeurs gliales. La survie moyenne de cette tumeur est de 15 mois si le patient reçoit à temps des traitements tels que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Sans ces traitements, la survie moyenne sera de 6 mois. La fréquence d’une tumeur augmente en fonction de l’âge. En effet, les patients, majoritairement atteints de la forme la plus courante des tumeurs primaires ont plus de 55 ans. Le glioblastome est très invasif au sein du cerveau, ce qui lui confère son caractère agressif et réduit la survie du patient. Donc, il est important de comprendre les mécanismes moléculaires qui modulent l’invasion du glioblastome et son environnement. La recherche fondamentale est cruciale afin de découvrir les cibles responsables de la transformation oncogénique et la progression tumorale associée. L’objectif est de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes et plus efficaces au moyen d’une médecine personnalisée et selon le profil génétique de la tumeur de chaque patient. Ainsi, la tumeur peut être mieux diagnostiquée avec des biomarqueurs spécifiques, et traitée grâce à une neurothérapie plus ciblée. Le but est d’augmenter la survie tout en préservant la qualité de vie des patients atteints d’un glioblastome. Dans notre laboratoire, nous sommes spécialisés, depuis plusieurs années, dans la définition du rôle fonctionnel de la protéine L-isoaspartyl (D-aspartyl) méthyltransférase (PIMT). La PIMT est une enzyme qui répare les protéines endommagées contenant des résidus L-isoaspartates issus de l’isomérisation/racémisation des résidus L-aspartates ou de la désamidation des résidus L-asparagines. L’enzyme PIMT est présente dans tous les tissus et la protéine est très abondante dans le cerveau, ce qui explique notre approche du glioblastome humain. Plusieurs études effectuées par notre laboratoire ont confirmé l’importance de la PIMT dans le développement du cerveau et les maladies neurologiques telles que l’épilepsie, l’Alzheimer et le Parkinson. Cependant, très peu d’études démontrent l’effet de la PIMT sur le développement tumoral et aucune étude à ce jour n’a vérifié les mécanismes moléculaires de la PIMT dans le processus de migration et l’invasion des cellules de glioblastomes humains. Dans notre laboratoire, il a aussi été démontré que d’une part, le niveau d’expression de la PIMT augmentait dans les cellules cancéreuses U-87 MG détachées de la matrice extracellulaire et d’autre part, que l’enzyme a des propriétés antiapoptotiques. Par ailleurs, la PIMT favorise l’angiogenèse, qui est une des caractéristiques agressives de la tumeur, particulièrement, du glioblastome. La première partie de mes travaux de thèse, publiés dans la revue Biomedicine and Pharmacotherapy, a permis de démontrer l’implication de l’isoforme de type I de la PIMT dans le développement tumoral des glioblastomes humains. L’expression de la PIMT et son activité catalytique sont impliquées dans la migration et l’invasion des cellules de glioblastomes humains U-87 MG et U-251 MG. D’autre part, il faut noter que l’activité catalytique de la PIMT est importante dans l’adhérence. En effet, contrairement à la surexpression de la PIMT dans les cellules cancéreuses U-87 MG, la formation des colonies a été affectée par la forme mutée et inactive de la PIMT. L’analyse du cytosquelette d’actine, des microtubules et des noyaux a permis de mieux comprendre l’impact de la PIMT dans la migration des cellules U-87 MG. Tous ces résultats ont démontré le rôle oncogénique de la PIMT dans la migration, l’invasion, l’adhésion, et la régulation du cytosquelette des cellules du glioblastome humain, par son expression et notamment son activité catalytique. Dans mon deuxième article, publié dans International Journal of Molecular Sciences, le but a été de démontrer l’effet de la PIMT lors de la transition gliale mésenchymateuse (GMT) induite en réponse au TGF-b1. Ces études ont permis d’élucider le mécanisme de l’action moléculaire de la PIMT sur les facteurs de transcription Slug et Snail. Le traitement TGF-b1, dans les cellules U-87 MG, a induit les marqueurs EMT, Slug, Snail, N-cadhérine et Fibronectine, mais en revanche, Twist a été inhibé, et l’expression de la PIMT est restée stable. Cependant, lors du traitement au TGF-b1, l’expression de la PIMT et son activité catalytique jouent un rôle important dans la transition GMT en modulant, de façon antagoniste, l’expression génique et protéique de ces deux facteurs de transcription que sont Slug et Snail. L’inhibition de l’expression de la PIMT par ARN interférent, bloque l’effet du TGF-b1 sur la migration et l’induction de l’expression de Slug, contrairement à l’expression de Snail. La surexpression de la PIMT augmente le niveau basal de Slug qui est corrélé à la migration des cellules U-87 MG sans la présence du TGF-b1. La surexpression de la PIMT combinée au TGFb1 a un effet additionnel sur l’induction de Slug. En revanche, l’induction de Snail par le traitement au TGF-b1 donne des résultats opposés, mais cela n’affecte pas la migration des cellules de gliome U-87 MG. La surexpression de la PIMT a également induit la Fibronectine. Ces résultats suggèrent que la PIMT stimule la migration par la régulation de l’expression du facteur de transcription Slug lors de la transition GMT. Pour conclure, ces travaux démontrent bien l’impact crucial de la PIMT sur la migration et l’invasion des cellules U-87 MG qui réorganise le cytosquelette d’actine et des microtubules. Le mécanisme d’action de la PIMT implique le facteur de transcription Slug lors de la transition GMT, indépendamment ou en étant associé au TGF-b1. L’importance de continuer les recherches sur cette voie est décisive car elle permettra de développer un inhibiteur pharmacologique spécifique et efficace, tel qu’un médicament à ARN interférent, dirigé contre la PIMT afin de bloquer le développement d’un glioblastome. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glioblastome, Protéine L-isoaspartyl (D-aspartyl) méthyltransférase, PIMT, PCMT1, U-87 MG, U-251 MG, cancer, migration, invasion, réorganisation du cytosquelette, EMT, GMT, Slug, Snail, TGF-b
| Type: | Thèse ou essai doctoral accepté |
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| Informations complémentaires: | Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
| Directeur de thèse: | Desrosiers, Richard |
| Mots-clés ou Sujets: | Protéine L-isoaspartate (D-aspartate) méthyltransférase / Glioblastome / Invasion tumorale |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 28 août 2023 12:28 |
| Dernière modification: | 28 août 2023 12:28 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/16907 |
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