Geib, Timon
(2020).
« Quantifying reactive metabolite modifications of target proteins by LC-MS » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.
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Résumé
Les métabolites chimiquement réactifs peuvent provenir du stress oxydatif ou de l'administration des médicaments. Ces électrophiles peuvent réagir avec des protéines et d'autres macromolécules, affectant leurs fonctions biologiques et pouvant entraîner des effets toxiques. L'identification de ces biomolécules cibles modifiées est une étape cruciale dans la compréhension complète des leurs effets néfastes et leur toxicité. Ces types d'analyses présentent souvent des défis en raison des faibles quantités de cibles modifiées, de la grande variété de leurs propriétés physicochimiques dans des échantillons complexes ainsi que des obstacles technologiques. Une technique efficace pour l'analyse des métabolites réactifs des protéines modifiées est la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), qui combine la séparation d'échantillons complexes par LC, une analyse de masse spectrale et une élucidation structurale par MS/MS. L’objectif de cette thèse était de développer et d'utiliser différentes stratégies LC-MS/MS pour étudier la formation de métabolites réactifs, leur réactivité et leurs liaisons covalentes aux protéines dans différents tissus, présumé jouer un rôle important dans les effets indésirables et la toxicité. Afin d’obtenir de meilleurs résultats, la préparation des échantillons, l'acquisition et l'analyse des données ont été optimisées. D’abord, la formation de métabolites réactifs des médicaments tels que l’acétaminophène, la clozapine et l’olanzapine a été étudiée dans des microsomes hépatiques. Ensuite, les liaisons covalentes à d’importantes enzymes telles que les glutathion S-transférases, ont été étudiées in vitro. De plus, la toxicité hépatique liée à l'acétaminophène a été suivie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë en quantifiant la quantité d'albumine sérique humaine modifiée. Enfin, la liaison de 4-hydroxynonénal aux histones et à d'autres protéines dans le cartilage des patients souffrant d'arthrose a également été étudiée.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : métabolites réactifs, LC-MS/MS, insuffisance hépatique aiguë, arthrose, acétaminophène, clozapine, olanzapine, 4-hydroxynonénal, histone, albumine sérique humaine, glutathion S-transférase
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Sleno, Lekha |
| Mots-clés ou Sujets: |
Métabolites réactifs / Toxicité / Chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse / Liaison aux protéines / Hypohépatie / Arthrose / Paracétamol / Clozapine / Olanzapine / Glutathion transférase |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département de chimie |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
11 janv. 2023 14:14 |
| Dernière modification: |
18 janv. 2023 11:27 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/16255 |
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