Dulac, Maude
(2022).
« Étude des rôles joués par la protéine de fission mitochondriale Drp1 dans la santé et le vieillissement des muscles squelettiques » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.
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Résumé
Les muscles squelettiques représentent le type de tissu le plus abondant chez les vertébrés, équivalant à près de 50 % de leur masse corporelle. Ils jouent de multiples rôles fondamentaux permettant entre autres l’ensemble des déplacements au quotidien. Par conséquent, le maintien des fonctions musculaires est essentiel à la santé et à la survie. Les mitochondries sont impliquées dans de multiples processus vitaux pour les muscles squelettiques, incluant notamment le métabolisme énergétique, la régulation des voies de signalisation sensibles à l'énergie, la production/signalisation d'espèces réactives de l'oxygène, l'homéostasie calcique et la régulation de l'apoptose. Le maintien de fonctions mitochondriales optimales est donc essentiel pour les cellules musculaires. Les mitochondries sont maintenant reconnues comme des organites hautement dynamiques, capables de modifier leur morphologie par des processus de fusion et de fission, collectivement appelés la dynamique mitochondriale. Des preuves expérimentales solides indiquent que ces processus sont essentiels au contrôle de la qualité des mitochondries. Une altération de l'expression des protéines régulant la dynamique mitochondriale a été rapportée dans de nombreuses conditions délétères telles que la sarcopénie. La sarcopénie est la perte de masse, de force et de qualité musculaires liée au vieillissement et ce processus a un impact très négatif sur la qualité de vie des personnes âgées. Bien que les mécanismes sous-jacents à la sarcopénie ne soient encore que partiellement compris, des altérations de la dynamique mitochondriale, et en particulier la fission mitochondriale, ont été proposées comme mécanisme instigateur. Il est important de noter que des données contradictoires sont présentes dans la littérature et qu'une fission mitochondriale excessive de même qu’une fission mitochondriale insuffisante ont été mises de l’avant comme mécanismes impliqués dans la sarcopénie. Le rôle exact que joue la fission mitochondriale, et plus précisément la protéine de fission Drp1, dans la santé et le vieillissement des muscles squelettiques reste donc à déterminer. Dans ce contexte, nous avons étudié (1) les effets de la diminution de l’expression de Drp1 pendant 4 mois dans le muscle squelettique de souris adultes et (2) les effets de la modulation (diminution et augmentation) de l’expression de Drp1 pendant 4 mois dans le muscle squelettique de souris âgées. Ces interventions sur l’expression de Drp1 ont été réalisées à l'aide d'injections intramusculaires de virus adéno-associés (VAA). La diminution d’expression de Drp1 a été obtenue à l’aide de VAA contenant un shRNA ciblant l'ARNm de Drp1. La surexpression de Drp1 a été obtenue en injectant un VAA contenant l’ADN codant pour Drp1. Nos résultats montrent que diminuer l’expression de Drp1 dans le muscle squelettique de souris adultes pendant 4 mois entraine une atrophie musculaire très sévère (40% à 50%), une réduction de la respiration mitochondriale, une augmentation des marqueurs de régénération musculaire, de dénervation, de fibrose, de stress oxydatif et une altération de l’autophagie. Lorsque cette même protéine est diminuée dans un contexte de vieillissement, cela déclenche un phénotype identique à celui observé chez les souris adultes. Chez les souris âgées, surexprimer Drp1 à un stade de vieillissement où la sarcopénie n’est pas encore installée déclenche une légère atrophie musculaire et une diminution de la qualité mitochondriale. Ces résultats indiquent que la protéine de fission Drp1 est essentielle au maintien des fonctions mitochondriales et que sa modulation dans les muscles squelettiques de souris adultes et âgées nuit gravement à la santé musculaire. Cela suggère que le contenu musculaire en Drp1 doit demeurer dans une plage physiologique relativement restreinte afin de préserver l'intégrité musculaire et mitochondriale. Nos résultats, qui indiquent qu’augmenter et diminuer l’expression de Drp1 est délétère pour les muscles de souris âgées, nous amènent à conclure que Drp1 n’est très probablement pas une cible thérapeutique viable pour contrer la sarcopénie.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dynamique mitochondriale; fission mitochondriale; vieillissement musculaire; phénotype myopathique; jonction neuromusculaire; stress oxydatif; atrophie des muscles squelettiques.
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Gouspillou, Gilles |
| Mots-clés ou Sujets: |
Vieillissement musculaire / Muscle squelettique / Dynamique mitochondriale / Protéine Drp1 |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
30 sept. 2022 10:00 |
| Dernière modification: |
30 sept. 2022 10:00 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/15891 |
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