Relations structure-auto-assemblage de l’islet amyloid polypeptide : vers une compréhension de la contribution du domaine Leu12-Val17

Fortier, Mathilde (2022). « Relations structure-auto-assemblage de l’islet amyloid polypeptide : vers une compréhension de la contribution du domaine Leu12-Val17 » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biochimie.

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Résumé

Il existe de nombreuses maladies associées au repliement erroné de protéines, et de leur agrégation et accumulation tissulaire subséquentes. Alors que ces amyloïdoses affectent une portion importante de la population, le manque de compréhension du mécanisme d’auto-assemblage et de la structure des espèces quaternaires associées à la dégénérescence tissulaire empêche le développement d’approches thérapeutiques efficaces et ciblées. L’islet amyloid polypeptide (IAPP) est une hormone peptidique de 37 résidus co-sécrétée avec l’insuline par les cellules β-pancréatiques. L’IAPP exerce plusieurs fonctions physiologiques, dont la régulation du glucose sanguin et l’inhibition de la sécrétion de glucagon. Nonobstant ses activités biologiques, l’IAPP est fortement enclin à l’agrégation et sa déposition tissulaire subséquente est associée à la pathogenèse du diabète de type II. De même, ce caractère amyloïdogénique limite grandement l’utilisation de l’IAPP dans la thérapie du diabète. À cet effet, plusieurs études ont cherché à définir les domaines contribuant à l’auto-assemblage amyloïde de l’IAPP, et la majorité de celles-ci ont ciblé le segment Ser20-Ser29. Toutefois, peu d’études ont révélé la contribution du domaine Leu12-Val17, et ce malgré son hydrophobicité élevée. De plus, plusieurs hypothèses ont été proposées quant aux intermédiaires transitoires responsables de l’oligomérisation, dont le modèle des intermédiaires hélicoïdaux, stipulant que la conformation en hélice-α favoriserait l’auto-reconnaissance, via le domaine Leu12-Val17. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude était d’élucider l’implication du domaine Leu12-Val17 et des intermédiaires hélicoïdaux dans l’auto-assemblage de l’IAPP. En appliquant diverses substitutions ciblées, il a été observé que les chaînes latérales hydrophobes des positions 12, 15 et 17 sont critiques dans l’auto-assemblage. La substitution successive par une proline en positions 13 à 15 a accéléré l’agrégation de l’IAPP, suggérant que les intermédiaires hélicoïdaux ne constituent pas une espèce quaternaire sur la voie amyloïdogénique. Les résultats émanant de cette étude pourraient permettre une meilleure compréhension des domaines déclenchant le processus de fibrillisation, supportant le développement d’inhibiteurs spécifiques de l’amyloïdogénèse de l’IAPP. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : islet amyloid polypeptide, fibres amyloïdes, auto-assemblage, cytotoxicité, conformations secondaires et quaternaires

Type:	Mémoire accepté
Informations complémentaires:	Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A.
Directeur de thèse:	Bourgault, Steve
Mots-clés ou Sujets:	Polypeptide amyloïde des îlots / Autoassemblage / Fibres amyloïdes / Cytotoxicité cellulaire / Agrégation pathologique de protéines / Diabète
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	19 oct. 2022 13:03
Dernière modification:	19 oct. 2022 13:03
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/15838

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