Dallaire, François (2016). « L'effet de l'activation de l'AMPK sur le métabolisme des lipoprotéines » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biochimie.
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Résumé
Il est bien connu que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de mortalité en Amérique du Nord. Ces MCV sont associées positivement avec la concentration plasmatique en cholestérol (CHOL) des lipoprotéines de faible densité (LDL) et négativement avec celle des lipoprotéines de haute densité (HDL). Le métabolisme des LDL est dicté par le récepteur de LDL (rLDL) qui les capte et mène à leur dégradation totale par une voie endosomale. Le «scavenger receptor-class B type I» (SR-BI) est un récepteur capable de métaboliser à la fois la LDL et la HDL en captant une partie de leur contenu en esters de CHOL (EC) sans entraîner leur dégradation. L'incidence de plus en plus grande d'individus souffrant de diabète de type 2 engendre une hausse de la prise de médicaments visant à augmenter l'activité de l'«AMP-activated proteine kinase» (AMPK), une kinase jouant un rôle clé dans le métabolisme de la cellule. Une autre molécule pharmacologique capable d'activer l'AMPK est le 5-aminoimidazole-4-carboxiamide-1-β-D-ribofuranoside (AICAR). Le but de notre étude est de déterminer les effets de l'activation de l'AMPK hépatique sur le métabolisme des lipoprotéines chez la souris et dans les cellules hépatomateuses humaines HepG2. Brièvement, les traitements à l'AICAR et à la metformine diminuent l'expression de SR-BI dans le foie de la souris et dans les cellules HepG2. Le rLDL reste échangé chez la souris pour les deux traitements, mais augmente dans les cellules HepG2. Cette différence semble être causée par une disparité dans la modulation de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), une enzyme menant à la dégradation des rLDL. La captation globale des LDL par les cellules HepG2 traitées corrèle avec l'augmentation du rLDL. Au contraire, l'augmentation de la captation sélective des EC des HDL et des LDL ne concorde pas avec la diminution du niveau total de SR-BI cellulaire. L'augmentation du CD36, un autre récepteur capable de faire de la captation sélective, pourrait, en partie, expliquer les résultats précédents. De plus, des images prisent au microscope confocal démontrent une augmentation du SR-BI à la surface cellulaire, après un traitement à l'AICAR, pouvant ainsi expliquer l'augmentation de l'activité de la captation sélective. Chez la souris, l'augmentation du CHOL-LDL et des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) sanguin est probablement le résultat de la diminution du SR-BI. Étonnamment, le CHOL-HDL plasmatique diminue dans les souris. Ce phénomène peut s'expliquer par une régulation à la baisse de l'apolipoprotéine A-I, une protéine clé dans la formation des HDL. Ce résultat est aussi visible dans le cas des cellules HepG2. Cette régulation semble due à une réduction de l'ARNm de l'apoA-I après un traitement à l'AICAR in vivo et à la metformine in vivo et in vitro. Tandis que l'AICAR in vitro semble plutôt la réduire en augmentant sa dégradation via la voie protéasomale. Finalement, l'activation de l'AMPK a pour effet de réduire le cholestérol et les triglycérides intracellulaires dans les cellules HepG2, ce qui correspond donc à un lien entre l'activité de l'AMPK et le métabolisme du cholestérol. L'AMPK pourrait donc devenir la cible thérapeutique de certaines maladies telle que l'athérosclérose. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : AMPK, lipoprotéine, rLDL, SR-BI, HDL, LDL, apoA-I, cholestérol.
| Type: | Mémoire accepté |
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| Informations complémentaires: | Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur. |
| Directeur de thèse: | Brissette, Louise |
| Mots-clés ou Sujets: | Lipoprotéines / Métabolisme / AMP kinases / AICAR / Metformine / Maladies cardiovasculaires / Traitement |
| Unité d'appartenance: | Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: | Service des bibliothèques |
| Date de dépôt: | 09 mars 2022 16:23 |
| Dernière modification: | 10 mars 2022 10:27 |
| Adresse URL : | http://archipel.uqam.ca/id/eprint/15251 |
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