Desmarais, Frédérik
(2021).
« Caractérisation des mécanismes de régulation métabolique et inflammatoire extra-cérébraux de l'apolipoprotéine D » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.
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Résumé
La lipocaline apolipoprotéine D (ApoD) a pour principale fonction le transport de petits ligands hydrophobes et la réduction des lipides peroxydés. Par la nature de son ligand préférentiel, l’acide arachidonique, et sa fonction catalytique, l’ApoD est une protéine aux effets anti-inflammatoires et antioxydants. L’acide arachidonique est d’ailleurs un acide gras toxique en faible concentration et abondamment libéré des membranes cellulaires lors des dommages neuronaux. Le haut niveau d’expression de l’ApoD en réponse aux dommages neurologiques et son habilité à séquestrer l’acide arachidonique, lui a voulu un grand intérêt dans le contexte des maladies neurodégénératives. Toutefois, des évidences récentes indiquent que l’ApoD pourrait avoir un impact important sur plusieurs organes aux fonctions métaboliques importantes, en particulier dans le foie. Les souris transgéniques âgées (12 mois) surexprimant l’ApoD humaine dans leur cerveau, sous l’influence du promoteur du gène Thy1, développent une importante stéatose hépatique sans toutefois démontrer l’inflammation caractéristique à ce stade d’accumulation lipidique et cela malgré une accumulation plus importante d’acide arachidonique. Considérant les fonctions connues de l’ApoD, ce développement n’était pas entièrement étonnant et indiquait que la surexpression d’ApoD puisse engendrer un afflux ou une rétention d’acide arachidonique dans le foie et mener à des débalancements dans la production des eicosanoïdes. Ces données nous ont menés à trois grandes questions. Les niveaux d’expression d’ApoD sont-ils corrélés à un meilleur profil métabolique et inflammatoire chez les individus obèses? Quelles sont les causes et la série d’événements métaboliques responsables du développement d’une stéatose non inflammatoire en réponse à la surexpression soutenue d’ApoD dans le cerveau? L’ApoD est-elle effectivement capable de quitter efficacement le système nerveux central (SNC), potentiellement par un transport actif, pour atteindre les organes métaboliques tels que le foie? Pour répondre à ces questions, une étude sur différents types de tissus adipeux ainsi que sur des paramètres métaboliques obtenus sur une cohorte de femmes présentant une obésité morbide a été menée. À cela s’est ajoutée la caractérisation moléculaire de la progression de la stéatose hépatique des souris transgéniques. Enfin, la biodistribution de l’ApoD cérébrale a été déterminée via l’injection intracérébroventriculaire puis intravasculaire d’apolipoprotéine D radiomarquée chez des souris C57BL/6J. Nos résultats indiquent que l’expression de l’ApoD, en particulier au niveau protéique dans le tissu adipeux du ligament rond, est associée à une meilleure sensibilité à l’insuline et a un niveau réduit des marqueurs de l’inflammation systémique (TNF-α) et de la thrombose (PAI-1). Nos données chez la souris indiquent que l’ApoD module substantiellement la composition lipidique hépatique en maintenant tout au long du vieillissement une proportion bénéfique d’acides gras polyinsaturés/ acides gras saturés et mono-insaturés en plus de promouvoir un meilleur ratio oméga-3/oméga-6 que celui des souris sauvages. De plus, la production de prostaglandines est altérée chez les souris transgéniques favorisant ainsi la synthèse des prostaglandines anti-inflammatoires PGD2 et 15d-PGJ2 dès l’âge de 6 mois. Le pic de production initial de 15d-PGJ2, un puissant agoniste de PPARγ, est d’ailleurs l’événement initial menant à la rapide accumulation lipidique qui devient évidente dans les mois suivants. Cette étude a également permis de constater que le foie ne dégénère pas vers un statut pro-inflammatoire et que contre-intuitivement le type d’acides gras préférentiellement accumulés dans l’organe pourrait même mener à un meilleur bilan inflammatoire que les souris de type sauvage et cela au cours du vieillissement. Cela mènerait une amélioration de la santé métabolique malgré la résistance à l’insuline présente chez les souris transgéniques. Enfin, les études d’injections d’ApoD radiomarquée ont permis de démontrer que l’ApoD quitte rapidement le cerveau pour atteindre de multiples organes périphériques tels que le foie, le muscle, le pancréas, l’intestin, la rate et le tissu adipeux mésentérique, sans toutefois retourner au cerveau. De manière surprenante, l’ApoD atteignait même les reins pour ensuite aller s’accumuler dans l’urine. Additionnellement, le taux d’accumulation spécifique d’ApoD dans les tissus est corrélé au niveau d’expression de la forme sous-glycosylée du récepteur basigine (BSG). Or, la BSG est le récepteur permettant l’internalisation de l’ApoD dans les neurones et donc possiblement également dans d’autres types cellulaires. Ensemble, ces résultats indiquent que l’ApoD pourrait être impliquée dans un mécanisme de transport neuro-hépatique des acides gras délétères relâchés lors des dommages neurologiques et révèle un rôle important de l’ApoD dans le métabolisme lipidique et inflammatoire périphérique.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Apolipoprotéine D, métabolisme, inflammation, transport lipidique
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF / A. |
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Directeur de thèse: |
Mounier, Catherine |
| Mots-clés ou Sujets: |
Apolipoprotéine D / Métabolisme / Inflammation / Lipides -- Transport physiologique / Obésité / Stéatose hépatique |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département des sciences biologiques |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
29 oct. 2021 11:01 |
| Dernière modification: |
29 oct. 2021 11:01 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/14473 |
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