Mise en évidence des propriétés préventives et curatives des lipides à chaînes moyennes contre l'obésité et la stéatose hépatique non alcoolique

Rial, Ahmed Sabri (2020). « Mise en évidence des propriétés préventives et curatives des lipides à chaînes moyennes contre l'obésité et la stéatose hépatique non alcoolique » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.

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Résumé

Le siècle dernier et l’actuel furent marqués d’une grande victoire de l’Humanité dont les exploits médicaux ont su faire reculer, voire venir à bout de la plupart des maladies infectieuses autrefois meurtrières. Aujourd’hui, l’Humanité est confrontée à un nouveau défi sanitaire, celui de faire reculer les maladies chroniques. Parmi ces dernières, l’obésité et le surpoids, avec des prévalences mondiales galopantes et affectant près du tiers des humains, sont deux préoccupations mondiales de santé publique. L’obésité, de même que le surpoids qui n’est rien d’autre que le stade précoce de l’obésité, sont définis comme une accumulation excessive de réserves lipidiques dans le tissu adipeux. Alors que dans certains cas, une telle accumulation peut être sans conséquences majeures sur la santé, elle représente dans bien d’autres cas une véritable menace pour la santé du patient. Ainsi, une majorité d’individus obèses sont à risque de développer des comorbidités comme le syndrome métabolique, des maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non alcoolique. D’ailleurs, la NAFLD est aussi une source de préoccupation majeure de par sa prévalence également estimée à près d’un tiers de la population et des risques auxquels elle prédispose, comme la résistance à l’insuline, la stéatohépatite, et la fibrose ainsi que la cirrhose hépatiques. La NAFLD, connue du grand public comme la maladie du foie gras, résulte d’une accumulation ectopique des triglycérides dans le foie. Or, l’accumulation ectopique des lipides, c’est-à-dire leur accumulation en excès dans des organes qui sont sensés ne stocker que de légères (voire de négligeables) quantités de lipides (comme le foie, les muscles squelettiques, le cœur et le pancréas), provoque des mécanismes de lipotoxicité défavorables à l’intégrité et au bon fonctionnement de ces organes. Lorsque l’obésité entraine une saturation des capacités de stockage du tissu adipeux sous cutané, l’excès de calories s’accumule dans le tissu adipeux viscéral et promeut l’obésité abdominale et le stockage ectopique des lipides. Ce phénotype favorise à son tour la lipotoxicté, la résistance à l’insuline périphérique et tissulaire, ainsi que l’inflammation chronique systémique et tissulaire. Tous ces mécanismes délétères sont sous-jacents aux complications de l’obésité et à ses comorbidités. La généralisation d’une diète trop riche en glucides et en lipides, et un style de vie qui favorise la sédentarité, sont, en plus de déterminants génétiques, épigénétiques et métagénomiques divers, des composantes majeures de l’étiologie de l’obésité et de la NAFLD. En effet, un haut apport énergétique insuffisamment compensé par la dépense énergétique, entrainent un bilan énergétique positif qui stimule les voies anaboliques de la lipogenèse de novo (DNL), puis du stockage des acides gras et des triglycérides. Les travaux de cette thèse ont permis de mieux caractériser le potentiel préventif et curatif des lipides à chaînes moyennes contre l’accumulation délétère des lipides. Dans un premier temps, nous avons démontré que les acides gras à chaînes moyennes (MCFA), contrairement aux acides gras à chaînes longues (LCFA), n’induisent pas de lipotoxicité, n’entrainent pas d’accumulation excessive de triglycérides et ne provoquent pas de résistance à l’insuline dans des hépatocytes de la lignée HepG2 en cultures. De plus, les MCFA tendent même à accroître l’oxydation des lipides et à potentialiser la réponse de la voie AKT-mTOR à l’insuline, dans les hépatocytes. Dans un deuxième temps, nous avons donc étudié l’hypothèse selon laquelle une diète grasse (45% des kcal issus de lipides) enrichie graduellement en triglycérides à chaînes moyennes (MCT) plutôt qu’en triglycérides à chaînes longues (LCT), pouvait ralentir voire réduire l’obésité et la stéatose hépatique, chez des souris. Chez les souris nonobèses, nous avons observé que les diètes grasses avec des ratios croissants de MCT/LCT réduisaient d’une manière dose-dépendante la prise de masse corporelle, l’hypertrophie des adipocytes blancs sous-cutanés et viscéraux, la résistance à l’insuline, et la stéatose hépatique. D’une manière intéressante, le ratio MCT/LCT maximal a entrainé une hausse significative des marqueurs clefs de la thermogenèse, au niveau hépatique seulement, de même qu’une diminution de la masse corporelle, de la masse adipeuse et des niveaux de triglycérides hépatiques en dessous des niveaux mesurés chez les contrôles nourris avec une diète faible en gras (LFD). In vitro, nous avons démontré que la stimulation de l’expression du gène thermogène UCP1 dans les hépatocytes par les MCFA dépendait de l’activation du récepteur GPR40/FFAR1. Chez des souris obèses et insulinorésistantes, le remplacement partiel des LCT par des MCT n’a pas eu d’effet significatif, mais la diète grasse avec le ratio MCT/LCT maximal a entrainé des réductions significatives de la masse corporelle, de la stéatose hépatique et de la résistance à l’insuline. Chez les souris obèses, cette diète s’est traduite, dans le même temps, par une hausse de l’expression des marqueurs de la thermogenèse Ppargc1a et Ucp1 aussi bien dans le foie que dans le tissu adipeux sous-cutané. Les résultats de cette thèse démontrent que les lipides à chaînes moyennes préservent la santé métabolique, d’une part en évitant les voies anaboliques de stockage des lipides, d’autre part en induisant, via leur fonction bioactive, des processus cataboliques. Autrement dit, les lipides à chaînes moyennes induisent une balance énergétique favorable au catabolisme, contrairement aux lipides à chaînes longues, favorisant la réduction des réserves lipidiques adipeuses et hépatiques. En conclusion, nos résultats suggèrent que le remplacement partiel ou maximal des lipides délétères de la diète contemporaine, par les lipides à chaînes moyennes, représenterait une stratégie nutritionnelle prometteuse pour contribuer au recul de l’obésité et de la NAFLD. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Obésité, NAFLD, résistance à l’insuline, lipotoxicité, DNL, lipides à chaînes moyennes, oxydation des lipides, thermogenèse, UCP1, AMP, GPR40/FFAR1

Type:	Thèse ou essai doctoral accepté
Directeur de thèse:	Mounier, Catherine
Mots-clés ou Sujets:	Acides gras à chaîne moyenne / Obésité / Stéatose hépatique non alcoolique / Insulinorésistance / Prévention / Traitement / Métabolisme des lipides
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	09 juin 2021 14:43
Dernière modification:	07 sept. 2021 07:40
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/14329

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