Modulation et inhibition de l'agrégation de l'islet amyloid polypeptide

Bérubé, Frédérique (2025). « Modulation et inhibition de l'agrégation de l'islet amyloid polypeptide » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en biochimie.

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Résumé

L’islet amyloid polypeptide (IAPP) est une hormone peptidique de 37 résidus dont l’agrégation est impliquée dans la progression du diabète de type II. Du fait de sa séquence primaire, ce peptide affiche une forte prédisposition à s’autoassembler en fibres amyloïdes, engendrant ainsi la dégénérescence des îlots pancréatiques. La conformation initiant le processus de fibrillation amyloïde demeure inconnue, ce qui rend le développement d’inhibiteurs particulièrement ardu. Premièrement, la famille de chaperonne des protéines de choc thermique de 70 kDa (HSP70) a été identifiée comme inhibitrice de l'agrégation amyloïde. Toutefois, le domaine d’interaction impliqué pouvant inspirer la conception de molécules thérapeutiques contre l’agrégation amyloïde n’a pas été déterminé. Afin d'identifier ce domaine responsable de l'inhibition de l'agrégation amyloïde, ce projet cible la protéine Binding immunoglobulin Protein (BiP), la HSP70 du réticulum endoplasmique, lieu de maturation de l’IAPP. Pour ce faire, BiP pleine longueur ainsi que ses sous-unités de liaison au substrat, SBDα et SBDβ, ont été exprimées de manière recombinante. Aucune des sous-unités ciblées ne permettait d’inhiber l’agrégation de l’IAPP, suggérant que l’inhibition n’est pas engendrée par ces sous-unités seules. Deuxièmement, l’identification des espèces oligomériques nucléantes demeure critique pour comprendre les mécanismes de formation des fibres amyloïdes. Dans ce projet, des modifications chimiques ciblées ont été appliquées à l’IAPP afin de favoriser une conformation en tour-β retrouvée au sein de fibres amyloïdes. Deux inducteurs de tours-β, un dynamique (D-proline, glycine) et un statique (D-proline, proline), ont été insérés à des sites spécifiques de la séquence primaire de l’IAPP. Les résultats ont montré que seuls les dérivés modifiés aux positions 20-21 modulent significativement la cinétique d’autoassemblage de l’IAPP. Dans l’ensemble, ce projet contribuera à l’avancement des connaissances fondamentales sur les mécanismes d’autoassemblage amyloïde et supportera le développement de thérapies contre l’agrégation amyloïde pancréatique associée à la progression du diabète de type II. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Islet amyloid polypeptide, fibres amyloïdes, chaperonnes HSP70, auto-assemblage

Type:	Mémoire accepté
Informations complémentaires:	Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A.
Directeur de thèse:	Bourgault, Steve
Mots-clés ou Sujets:	Polypeptide amyloïde des îlots / Autoassemblage / Fibres amyloïdes / Agrégation pathologique de protéines / Protéines de choc thermique 70 / Diabète de type 2
Unité d'appartenance:	Faculté des sciences > Département de chimie Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par:	Service des bibliothèques
Date de dépôt:	17 sept. 2025 14:29
Dernière modification:	17 sept. 2025 14:29
Adresse URL :	http://archipel.uqam.ca/id/eprint/19095

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